咪唑酮基喹啉和其作为ATM激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R1、R3、Het

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑酮基喹啉和其作为ATM激酶抑制剂的用途专利技术背景本专利技术涉及特定的咪唑酮基喹啉化合物和其在抑制、调控和/或调节通过激酶、特别是ATM激酶的信号转导中的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物，和所述化合物用于治疗涉及ATM激酶的疾病、特别是癌症的用途。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATM(共济失调性毛细血管扩张突变激酶)属于PIKK激酶家族，具有与磷酸-肌醇-3激酶(PI3激酶、PI3K)同源的催化结构域。这些激酶参与多种关键的细胞功能，例如细胞生长、细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞粘附。特别是，这些激酶通过激活细胞周期停止和DNA修复程序对DNA损伤做出反应(DDR：DNA损伤反应)。ATM是ATM基因的产物和通过同源重组和非同源的末端对末端连接(NHEJ)在修复对DNA双链的损伤(DSB：双链打开)中起重要作用。该类型的双链损伤特别是具有细胞毒性的。在人中肿瘤的一致特征之一是它们的基因组不稳定性，其中在大多数类型的癌症中DNA修复机制的特定缺陷迄今是未知的。这种不稳定性代表了化学疗法的治疗起点，所述化学疗法已经占优势地实践了一段时间。此外，存在若干综合征，其中基本的遗传影响因素可归因于调节对DNA双链损伤的反应的基因的突变，伴有其功能损失。这包括共济失调性毛细血管扩张，其由缺陷的ATM基因引起。所有这些综合征的共同特征是它们导致极度辐射敏感性(Lavin&Shiloh(1997)Annu.Rev.Immunol.15:177;Rotman&Shiloh(1998)Hum.Mol.Genet.7:1555，通过引用以其整体结合到本文中)。ATM-缺陷的细胞因此对引起对DNA双链损伤的试剂和措施敏感，这使得ATM成为在癌症治疗中化学和辐射敏化的有吸引力的靶标。尽管最初针对该背景研究的分子咖啡因和渥曼青霉素显示辐射敏化，特别归因于ATM的抑制，然而对于可能的治疗用途，它们具有太高的体内毒性。基于PI3K抑制剂LY294002的化学结构，KuDOSPharmaceuticals开发了第一种有效和选择性的ATM抑制剂：KU-55933(2-吗啉代-6-(噻蒽-1-基)-4H-吡喃-4-酮)。这促进对电离辐射和DNA双链损伤化学治疗剂的敏化(Hickson,I.等(2004).CancerRes64，9152–9159，通过引用以其整体结合到本文中)。然而，KU-55933经证实不适合于体内应用，推测由于其高的亲油性。根据KU-55933，开发了KU-60019(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-N-(5-(6-吗啉代-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺)和KU-559403(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[5-(6-吗啉代-4-氧代吡喃-2-基)噻吨-2-基]乙酰胺)，其中略微改良了基础结构，使得能够提高溶解性和功效。同时，已报道例如，对于辐射，通过KU-60019安全和有效地敏化成胶质细胞瘤-起始细胞是可能的，从中得出结论，对于全系列的脑肿瘤的辐射敏化，KU-60019能够发挥功能(VecchioD.等(2015)、Int.J.Cancer136:1445，通过引用以其整体结合到本文中)。需要提供有效地抑制、调控和/或调节通过激酶、特别是ATM激酶的信号转导的小分子，并且这是本专利技术的目标。另外需要的是，该类型的激酶抑制剂是选择性的，即没有或具有显著较低的针对其它激酶的活性。因此，可降低脱靶作用或相关的毒性。专利技术描述令人惊讶的是，该目标通过式(I)的化合物实现(I)其中R1表示A，R3表示A或H，A在各情况下独立地表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链或支链的烷基，其中彼此独立地，1、2、3、4、5、6或7个H原子可被Hal置换，Het1表示具有2、3、4、5、6、7、8或9个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环杂芳基，其可以是未被取代的或彼此独立地被Hal、A、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY、-Het2和/或-SO2-Het²单、二或三取代，Het2表示具有2、3、4、5、6或7个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环饱和的杂环，其可以是未被取代的或被A单取代，HET表示具有1、2或3个N原子和任选地O原子或S原子的5-或6-元芳族杂环，其中该杂环通过环C原子与骨架的N原子连接和其中该杂环可以是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Hal、A、Het2、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-OZ、-(CY2)p-O-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-NYY、-(CY2)p-O-(CY2)t-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-POAA、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY、-SO2-Het²、CyA、-(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y、-(CY2)p-NY-SO2-Y和-(CY2)p-SO2-Y，和其中该杂环可以是双环11-或12-元芳族杂环的一部分，其中该双环芳族杂环可以是全部未被取代的或被1、2、3或更多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Hal、A、Het2、-CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-OZ、-(CY2)p-O-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-NYY、-(CY2)p-O-(CY2)t-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-POAA、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY、-SO2-Het²、CyA、-(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y、-(CY2)p-NY-SO2-Y和-(CY2)p-SO2-Y，Y表示H或A，Z表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链或支链的烯基，其中彼此独立地，1、2、3、4、5、6或7个H原子可被Hal置换，CyA表示具有3、4、5、6、7或8个环C原子的环烷基，其是未被取代的或彼此独立地被Hal、A、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY和/或-(CY2)p-NY-COY单或多取代，Hal表示F、Cl、Br或I，和p表示0、1、2、3、4、5或6t表示1、2、3、4、5或6，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。如下文更详细描述的，应以原子例如H、C、N在各情况下还包括这些原子的更重同位素的方式理解化合物。特别是，这适用于H，其中可有利地使用氘，如实施例中所示的。根据本专利技术的化合物已令人惊讶地证明了是ATM激酶的有效的抑制剂。甚至更令人惊讶的是对其它相关激酶、例如mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)激酶(一种来自PIK激酶家族的另外蛋白激酶(亦称为IV类PI3K))的选择性。与本专利技术完全相反，国际专本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 EP 15000968.61.式(I)的化合物(I)其中R1表示A，R3表示A或H，A在各情况下独立地表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链或支链的烷基，其中彼此独立地，1、2、3、4、5、6或7个H原子可被Hal置换，Het1表示具有2、3、4、5、6、7、8或9个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环杂芳基，其可以是未被取代的或彼此独立地被Hal、A、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY、-Het2和/或-SO2-Het²单、二或三取代，Het2表示具有2、3、4、5、6或7个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环饱和的杂环，其可以是未被取代的或被A单取代，HET表示具有1、2或3个N原子和任选地O原子或S原子的5-或6-元芳族杂环，其中该杂环通过环C原子与骨架的N原子连接，和其中该杂环可以是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Hal、A、Het2、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-OZ、-(CY2)p-O-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-NYY、-(CY2)p-O-(CY2)t-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-POAA、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY、-SO2-Het²、CyA、-(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y、-(CY2)p-NY-SO2-Y和-(CY2)p-SO2-Y，和其中该杂环可以是双环11-或12-元芳族杂环的一部分，其中该双环芳族杂环可以是全部未被取代的或被1、2、3或更多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Hal、A、Het2、-CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-OZ、-(CY2)p-O-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-Het2、-(CY2)p-O-(CY2)t-NYY、-(CY2)p-O-(CY2)t-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-POAA、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY、-SO2-Het²和CyA、-(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y、-(CY2)p-NY-SO2-Y和-(CY2)p-SO2-Y，Y表示H或A，Z表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链或支链的烯基，其中彼此独立地，1、2、3、4、5、6或7个H原子可被Hal置换，CyA表示具有3、4、5、6、7或8个环C原子的环烷基，其是未被取代的或彼此独立地被Hal、A、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY和/或-(CY2)p-NY-COY单或多取代，Hal表示F、Cl、Br或I，和p表示0、1、2、3、4、5或6t表示1、2、3、4、5或6，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。2.权利要求1的式(I)的化合物其中Het1表示具有2、3、4、5、6、7、8或9个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环杂芳基，其可以是未被取代的或彼此独立地被Hal、A、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY和/或-SO2-Het²单、二或三取代，HET表示具有1、2或3个N原子和任选地O原子或S原子的5-或6-元芳族杂环，其中该杂环通过环C原子与骨架的N原子连接和其中该杂环可以是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Hal、A、Het2、CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-POAA、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY或-SO2-Het²；和可以是双环11-或12-元芳族杂环的一部分，其中该双环芳族杂环可以是全部未被取代的或被1、2、3或更多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Hal、A、Het2、-CN、-(CY2)p-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-OY、-(CY2)p-O-(CY2)t-POAA、-(CY2)p-NYY、-(CY2)p-COOY、-(CY2)p-CO-NYY、-(CY2)p-NY-COY或-SO2-Het²，Hal表示F、Cl、Br或I，p彼此独立地表示0、1、2、3、4、5或6，和t表示1、2、3、4、5或6，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其中HET选自以下芳族杂环，其可以在各情况下是未被取代的或被取代的，如权利要求1或2所定义：吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基和四唑基；吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吲嗪基(indozilinyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、呋喃并吡啶基和噻吩并吡啶基，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中HET选自以下5-或6-元单环芳族杂环，其可以在各情况下是未被取代的或被取代的，如权利要求1或2所定义：吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。5.权利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中HET选自吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基和喹啉基，其可以在各情况下是未被取代的或被取代的，如权利要求1或2所定义，优选地1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基或5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。6.权利要求3、4或5的式(I)的化合物，其中芳族杂环HET可以被1、2、3或更多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：F、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌嗪基、四氢吡喃基、-CN、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、N-甲基氨基甲酰基(-C(=O)-NH-CH3)、2-甲基氨基乙氧基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基甲氧基、甲基磺酰基、环丙基、烯丙氧基、哌嗪基和氮杂环丁烷基氧基，和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体，包括其所有比例的混合物。7.权利要求1、2、3或46的式(I)的化合物，其中HET选自以下5-或6-元单环芳族杂环：吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-烯丙氧基-3-氟吡啶-2-基、5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-环丙基吡啶-4-基、3-环丙基-5-氟吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二氟吡啶-4-基、5-二氟甲氧基-3-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：T富克斯，K席曼，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE