一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用，属于医药技术领域。该含嘧啶环的化合物包括式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。所述EGFR抑制剂包括上述的含嘧啶环的化合物。该化合物能抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变，可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物，如癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病等，尤其适用于制备由EGFR突变，包括敏感型突变(如L858R突变或外显因子19缺失)和耐药性突变(如EGFR T790M突变)，引起的非小细胞肺癌的治疗药物。

A compound containing pyrimidine ring, EGFR inhibitor and its application

The invention relates to a compound containing a pyrimidine ring, a EGFR inhibitor and the application thereof, and belongs to the field of medical technology. The compounds containing the pyrimidine ring include the compounds (I), or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvation, or prodrugs. The EGFR inhibitor includes the above compounds containing the pyrimidine ring. The compound can inhibit the mutation of one or more EGFR activation or resistance, can be used for preparing drugs for regulating EGFR tyrosine kinase activity or treatment of EGFR related diseases, such as cancer, diabetes, autoimmune diseases, neurodegenerative diseases or cardiovascular disease, especially suitable for the preparation of EGFR mutation, including sensitive mutations (such as L858R mutation or deletion of 19 exon factor) and drug resistance mutations (such as EGFR T790M mutation), non-small cell lung cancer treatment drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含嘧啶环的化合物，同时还涉及一种EGFR抑制剂及其在制备用于调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物方面的应用。
技术介绍
表皮生长因子受体EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多的人类癌症中(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌等)得到描述。因此，以erbB家族为代表的作为抗癌药物开发的合理靶点，如靶向EGFR或erbB2的许多药物现在已经在临床上广泛的应用，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)和拉帕替尼(TYKERBTM)等。NewEnglandJournalofMedicine(2008，第358期，1160-1174)和BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004，第319期，1-11)中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症。在中国的肺癌病人中，大约30％的病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占大约90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60％以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会获得耐药，这种耐药模式是EGFR的进一步突变，这就降低了其对第一代EGFR抑制剂的敏感性。这些突变中最常见的是所谓的“gatekeeper”突变T790M(Science,2004,Vol.304,1497-1500；NewEnglandJournalofMedicine2004,350,2129-2139)，由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫氨酸(M)替代，变异后的EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使第一代EGFR抑制剂将不再起效，导致这类病人目前处于无药可用的状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测都有EGFRT790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μM，基本没有活性。目前开发上市的第二代不可逆pan-EGFR抑制剂(AfatinibBIBW2992)对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药病人对这类药物产生应答。为了提高对耐药EGFRT790M等突变的抑制活性，并且同时降低对野生型EGFR的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含嘧啶环的化合物，能抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变。本专利技术的第二个目的是提供一种包含上述含嘧啶环的化合物的EGFR抑制剂。本专利技术的第三个目的是提供一种上述EGFR抑制剂在制备用于调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种含嘧啶环的化合物，包括式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6酰基、C1-12的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者带有取代基R10的C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6酰基、C1-12的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R3选自如下任意一种结构：R4选自如下任意一种结构：R5选自C1-12的烷基、带有取代基R10的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、带有取代基R10的C3-12的环烷基、C6-14的芳基、带有取代基R10的C6-14的芳基、C5-12的杂芳基、带有取代基R10的C5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；X1、X2、X3和X5各自独立地选自C、N、O或S；X4选自C或N；X2和X3各自存在或不存在，且通过化学键与X1、X4彼此相连；虚线代表单键，该单键存在或不存在，但该两单键不同时存在；R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、O、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6酰基、C1-12的烷氨基、C3-12的环烷氨基、C6-14的芳基、C5-12的杂芳基，或者带有取代基R10的C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6的酰基、C1-12的烷氨基、C3-12的环烷氨基、C6-14的芳基、C5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R6、R7、R8和R9选自为O时，与其相对应的X1、X2、X3和X5为C或S，且以双键相连，R6、R7、R8和R9存在或不存在，各自的数量由与其相连的X1、X2、X3和X5的化合价决定；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自氢、卤素、C1-12的烷基、带有取代基R10的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、带有取代基R10的C3-12的环烷基、C1-12的烷氨基或带有取代基R10的C1-12的烷氨基；RY选自烷基、带有取代基R10的烷基、环烷基、带有取代基R10的环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；取代基R10选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含嘧啶环的化合物，其特征在于：包括式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
2016.09.19 CN 20161083138361.一种含嘧啶环的化合物，其特征在于：包括式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6酰基、C1-12的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者带有取代基R10的C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6酰基、C1-12的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R3选自如下任意一种结构：R4选自如下任意一种结构：R5选自C1-12的烷基、带有取代基R10的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、带有取代基R10的C3-12的环烷基、C6-14的芳基、带有取代基R10的C6-14的芳基、C5-12的杂芳基、带有取代基R10的C5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；X1、X2、X3和X5各自独立地选自C、N、O或S；X4选自C或N；X2和X3各自存在或不存在，且通过化学键与X1、X4彼此相连；虚线代表单键，该单键存在或不存在，但该两单键不同时存在；R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、O、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6酰基、C1-12的烷氨基、C3-12的环烷氨基、C6-14的芳基、C5-12的杂芳基，或者带有取代基R10的C1-12的烷基、C1-12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基、C3-12的环烷氧基、C3-12的卤代环烷氧基、C1-12的烷硫基、C1-6的酰基、C1-12的烷氨基、C3-12的环烷氨基、C6-14的芳基、C5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R6、R7、R8和R9选自为O时，与其相对应的X1、X2、X3和X5为C或S，且以双键相连，R6、R7、R8和R9存在或不存在，各自的数量由与其相连的X1、X2、X3和X5的化合价决定；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自氢、卤素、C1-12的烷基、带有取代基R10的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、带有取代基R10的C3-12的环烷基、C1-12的烷氨基或带有取代基R10的C1-12的烷氨基；RY选自C1-12的烷基、带有取代基R10的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、带有取代基R10的C3-12的环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；取代基R10选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、C1-12的烷基、C3-12的环烷基、C1-12的烷氧基、C3-12的环烷氧基、C1-12的卤代烷基、C3-12的卤代环烷基、C1-6的酰基、C2-6的卤代酰基、C1-12的烷氨基、C1-12的卤代烷氨基、C3-12的环烷氨基、C3-12的卤代环烷氨基、C1-12的烷硫基或C1-12的卤代烷硫基；上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。2.根据权利要求1所述的含嘧啶环的化合物，其特征在于：包括式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基、C1-12的烷基、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，牛成山，耿阳，梁阿鹏，郭中伟，刘建涛，杨俊亮，霍云峰，韩兴旺，孟庆国，李敬亚，郭瑞云，邹大鹏，
申请(专利权)人：郑州泰基鸿诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41