基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法技术

本发明专利技术公开了基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法，包括以下步骤：在装有磁子的干燥的反应管内置换一次氩气，然后加入

【技术实现步骤摘要】
基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法
。

技术介绍

[0002]含氮杂芳环化合物广泛存在于天然产物
、
药物以及有机材料当中
。
尤其是烷基化的喹啉与吡啶类化合物，更是含氮芳杂环化合物中非常重要的一类，也理所当然成为了人们重点关注的杂环结构之一
。
如图1所示，例如：化合物
a
是一种高效，高选择性的组胺拮抗药，可以选择性的阻断组胺
h1
受体拮抗组织的作用而产生抗组胺效应；化合物
b
可以有效的抑制分泌酶的活性，对老年痴呆等疾病具有一定的治疗效果；化合物
c
具有抑制
HTLV
‑1感染细胞增殖的有效生物活性
。
[0003]鉴于烷基化的喹啉或吡啶衍生物的巨大用途，化学家们开发了许多高效的合成方法来构建此类化合物
。
由于此类杂环化合物缺电子的性质，自由基加成反应被认为是合成烷基化的喹啉与吡啶衍生物的最为高效的方法
。1983
年，
Minisci
等人首次报道了喹啉与吡啶类杂环碱的烷基化反应，利用
Ag
等金属和过氧化物的催化下生成一系列烷基自由基，最终完成氮杂环化合物的烷基化
。
然而，该反应需要加入当量的强酸并且产率不高
。
该方法反应条件极为苛刻，原子利用率低下，并且不能兼容众多的官能团
。
因此，其广泛的应用受到了极大的限制
。
近年来，人们对于传统的
Minisci
反应进行了大量的研究与改进，一系列高效的金属催化或非金属催化的喹啉与吡啶类衍生物的烷基化方法被开发出来，如图2所示
。
但是，无论是金属还是非金属催化，这些方法往往需要当量的氧化剂的参与来生成烷基自由基，进而完成整个反应过程
。

技术实现思路

[0004]本专利技术实施例的目的在于提供基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法，对无金属与外加氧化剂条件下烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物的烷基化进行了实验
。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：
[0006]本专利技术实施例提供了基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法，包括以下步骤：
[0007]在装有磁子的干燥的反应管内置换一次氩气，然后加入
0.1mmol
‑
0.3mmol
的
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐，再加入
2.0
当量
‑
4.0
当量的磷酸钾，最后加入
1.0mL
‑
3.0mL
的二氯甲烷和
2.0mL
‑
4.0mL
的烷烃，再次置换一次氩气；
[0008]将混合物放置在平行反应仪上，在氩气氛围下
20℃
‑
40℃
反应
3h
‑
5h
；
[0009]反应完成后，向反应液中加入
5mL
‑
15mL
乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，经柱层析色谱分离纯化，得到纯净的目标产物
。
[0010]在一些实施例中，所述
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐的合成方法包括：
[0011]氮氧化物的制备；
[0012]N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐的制备
。
[0013]在一些实施例中，所述氮氧化物的制备包括：
[0014]将
0.05mol
‑
0.15mol
的喹啉或吡啶衍生物加入到
20mL
‑
40mL
的二氯甲烷中溶解，然后室温下，缓慢分批加入
0.10mol
‑
0.15mol
的氧化剂间氯过氧苯甲酸；
[0015]将混合物反应液在室温下反应
50min
‑
70min
，然后缓慢升温至回流反应；
[0016]用
TLC
板检测反应的进行程度，待反应结束后，先将反应液过滤，再向滤液中加入
40mL
‑
60mL
的二氯甲烷，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，最后将有机相干燥，过滤旋干即得到所需的氮氧化物产品
。
[0017]在一些实施例中，所述
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐的制备包括：
[0018]将上述方法制备的
40mmol
‑
60mmol
氮氧化物加入到干燥的
20mL
‑
40mL
二氯甲烷中；
[0019]氩气下加入
52.0mmol
‑
53.0mmol
的三甲基氧鎓四氟硼酸盐，此反应液在室温下反应过夜；
[0020]待反应结束后，先将反应液过滤，滤液直接旋干，将剩余物用
8mL
‑
12mL
乙酸乙酯在超声下洗涤，最后过滤，收集滤饼即为产物
。
[0021]在一些实施例中，所述
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐为
N
‑
甲氧基4‑
甲基喹啉氟硼酸盐
。
[0022]在一些实施例中，所述烷烃为
1,4
‑
二氧六环
。
[0023]烷氧自由基是一类非常常见的有机中间体，它们不仅在许多生物进程里起到至关重要的作用，更是一系列有机转化中的关键结构
。
经过化学工作者们的不断努力，亚硝酸盐，次卤酸盐，过氧化物，硫醚，
N
‑
烷氧基吡啶硫酮和
N
‑
烷氧基邻苯二胺等一系列能产生高活性烷氧自由基的前体被开发出来
。
但是，这些烷氧自由基源却往往存在着如下几个缺陷：有毒且不稳定，需要使用化学计量的自由基引发剂
(
通常为
Bu3SnH/AIBN
混合物
)
，需要苛刻的反应条件
(
紫外线照射，高温
)
等，这些条件往往与许多含有敏感基团的化合物不兼容
。
为了解决这些问题，近些年来，化学家们致力于研究绿色高效产生烷氧自由基的方法，其中
N
‑
烷氧基喹啉
(
吡啶
)
鎓盐作为一种廉价易得且稳定的烷氧自由基源逐渐走入了化学人的视野
。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法，其特征在于：包括以下步骤：在装有磁子的干燥的反应管内置换一次氩气，然后加入
0.1mmol
‑
0.3mmol
的
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐，再加入
2.0
当量
‑
4.0
当量的磷酸钾，最后加入
1.0mL
‑
3.0mL
的二氯甲烷和
2.0mL
‑
4.0mL
的烷烃，再次置换一次氩气；将混合物放置在平行反应仪上，在氩气氛围下
20℃
‑
40℃
反应
3h
‑
5h
；反应完成后，向反应液中加入
5mL
‑
15mL
乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，经柱层析色谱分离纯化，得到纯净的目标产物
。2.
如权利要求1所述的基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法，其特征在于，所述
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐的合成方法包括：氮氧化物的制备；
N
‑
烷氧基喹啉或吡啶四氟硼酸盐的制备
。3.
如权利要求2所述的基于烷氧自由基促进的喹啉与吡啶衍生物烷基化反应方法，其特征在于，所述氮氧化物的制备包括：将
0.05mol
‑
0.15mol
的喹啉或吡啶衍生物加入到
20mL
‑
40mL
的二氯甲烷中溶解，然后室温下，缓慢分批加入
0.10mol<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，李敬亚，邹大鹏，沈林华，
申请(专利权)人：郑州泰基鸿诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：