消旋吡喹胺的回收制备方法技术

本发明专利技术公开了一种消旋吡喹胺‑1的回收制备方法，即将废弃物料S‑吡喹胺中间体‑1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体‑1。

A method for the recovery of racemic pyrazine

The invention discloses a recycling system of 1 racemic Quinamine preparation method is S of Quinamine waste material intermediate 1 as a starting material is dissolved in the solvent, and the catalyst in the presence of hydrogen pressure, reaction at proper temperature, preparation of racemates of Quinamine intermediates 1.

【技术实现步骤摘要】
消旋吡喹胺的回收制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及抗虫药-左旋吡喹酮的制药中间体-消旋吡喹胺的回收制备方法。
技术介绍
吡喹酮(Praziquantel)是一种广谱性抗寄生虫病药物，适用于日本血吸虫病、埃及血吸虫病、曼氏血吸虫病、并殖吸虫病(肺吸虫病)、华支睾吸虫病、包虫病、囊虫病、孟氏裂头蚴病、姜片虫病、缔虫病等的治疗，尤其适用于日本血吸虫病和华支睾吸虫病的治疗。1980年在德国率先以商品名称“Cesol”上市后，很快成为治疗蠕虫病的首选药物。消旋体吡喹酮剂量大，不良反应明显。文献报道，左旋吡喹酮(R-3)是杀虫的有效成分，疗效优于消旋体，而右旋吡喹酮(S-3)则几乎无效，且具有一定毒副作用。左旋吡喹酮具有剂量小、疗效较高和不良反应较轻等优点。目前，科学界对左旋吡喹酮的合成进行了深入研究，主要存在的问题是成本居高不下，无法工业化生产。因此，开发左旋吡喹酮具有重要的经济和社会效益。根据文献报道，左旋吡喹酮的合成主要分为两类方法：(1)手性不对称合成其唯一的手性中心，该法使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，总收率低，成本较高，无法工业化生产。例如，文献Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)，p1415-1419报道了的合成左旋吡喹酮的方法主要是使用了Noyori手性催化剂来构建手性中心，具体地，采用Bischler–Napieralski反应构建3,4-二氢异喹啉环，然后使用Noyori催化剂不对称催化还原亚胺，建立手性中心。该步关键使用到昂贵的手性催化剂，反应收率仅为52％，光学纯度仅为62％ee。且该路线总收率偏低，原料成本高，难以规模化生产，具体合成参考以下路线一。文献JournalofChemicalResearch；nb.3；(2004)；p186-187报道的方法为：先引入手性辅基(R)-对甲苯亚磺酰基，再通过Pictet–Spengler反应构建四氢异喹啉环，从而诱导出手性中心。该步关键使用到相对较贵的手性辅基试剂(1S,2R,5S)-(+)-薄荷基(R)-对甲苯亚磺酸盐，且反应需在-78℃下进行，收率仅为63％。因此，该路线总收率偏低，约20％，原料成本高，反应条件苛刻，难以规模化生产。文献Tetrahedron,；70(2014)；p3864-3870报道的方法为：使用廉价的苯丙氨酸为原料，通过环合反应诱导出手性中心。其中，最后一步脱羧反应操作繁琐，反应条件较为苛刻，产品杂质多，需柱层析纯化，总收率仅为20％。综上看来，通过手性不对称合成来构建左旋吡喹酮的关键手性中心，要么是在合成方法中使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，要么是手性诱导不对称合成构建，路线冗长，反应条件严苛，中间体纯化麻烦，总收率低，总生产成本较高，无法实现工业化大量生产。(2)手性拆分，即对关键中间体(如吡喹胺1)用酒石酸酯衍生物L-(-)-DBTA进行拆分，获得制备左旋吡喹酮所需要的手性中心的R-1。再就R-1的仲胺氨基进行环己基甲酰化得到左旋吡喹酮(R-3)，见以下路线二。对消旋吡喹胺1的合成，在先前的文献中已有很多报道，这些文献多涉及了消旋吡喹酮的全合成工艺。例如：德国专利DE2504250,DE2508947报道的路线：以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解五步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线三。该方法工艺成熟、原料易得、成本较低。该方法曾是国内外广泛采用的吡喹酮工业生产方法。另外，文献JournalofHeterocyclcChemistryvol23(1986)p189-190则报道了：以廉价的N-苄基亚氨基二乙酸和β-苯乙胺为原料，经环合、还原、再环合、氢化脱苄四步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线四。此方法原料易得，反应条件温和，步骤不长，环境友好，易于规模化生产。文献Tetrahedronvol.54nb.26(1998)7395报道的路线：以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料，经酰化、取代、环合三步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线五。该方法原料价廉易得，工艺简单，环境友好，合成步骤少，总收率高，成本低，易于工业化生产。就上述拆分法制备左旋吡喹酮，会损失消旋体中的50％的不需要的构型吡喹胺S-1的关键中间体，从而导致成本大幅上升。另外，就四氢异喹啉衍生物的消旋，部分文献还报道氧化-还原分两步反应进行消旋的方法，即先用氧化剂如次氯酸钠、三氯异氰尿酸或者金属催化氧化等将四氢异喹啉的仲胺氧化，使四氢异喹啉转化成二氢异喹啉，然后再还原。这样操作繁琐，收率偏低，特别是氧化反应，生成杂质较多。例如：文献OrganicProcessResearch&Developmentvol.11nb.3(2007)642报道了铱催化剂[IrCl2Cp*]2，并用于四氢异喹啉衍生物的消旋。该方法在敞口环境下进行，经历了一个二氢异喹啉中间态，但是，所用催化剂昂贵，且无法避免四氢异喹啉衍生物的芳构化生成异喹啉，导致收率偏低。Scheme1.Dehydtogenationandracemisationof(1S)-6，7-dimethoxy-l-methyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolineusing[IrCl2Cp＊]2catalyst1a本专利技术目标在于：将丢弃的S构型的吡喹胺重新废物利用，将其消旋化，并将得到消旋的吡喹胺用于拆分法合成左旋吡喹酮；从而提高目标产物的收率，最大限度的降低了左旋吡喹酮的生产成本。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种将丢弃的S构型的吡喹胺重新废物利用的消旋化方法。本专利技术人课题组为此进行了多方面深入的研究：首先，对吡喹胺S-1采用有机化学理论上常规的消旋化方法，譬如酸、碱或者加热的作用下消旋，但是我们尝试数次之后都无法获得消旋化的产物，而剧烈的条件导致了吡喹胺S-1分解破坏生成其他杂质。无数次的实验证明，常规消旋化方法无法应用于S构型吡喹胺的消旋化工艺。经过深入的研究，本专利技术人大胆地创新，并成功开发出消旋吡喹胺的回收制备方法。本专利技术使用拆分吡喹胺-1的方法来制备左旋吡喹酮(R-3)所丢弃的S-吡喹胺-1作为起始原料，在催化剂和一定压力的氢气存在下制备得到消旋吡喹胺-1。而消旋体的吡喹胺-1用于拆分法合成左旋吡喹酮，从而建立一种有效的循环拆分合成手性吡喹酮，使不需要的构型吡喹胺S-1得到充分回收利用，能够最大限度的降低了左旋吡喹酮的生产成本。因此，更具体地，一方面，本专利技术提供了一种回收法制备消旋体的吡喹胺中间体-1的方法，即将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1。化合物1为消旋体的吡喹胺，而S-1则为拆分合成左旋吡喹酮丢弃的非所需构型吡喹胺中间体。在本专利技术的回收法制备消旋吡喹胺-1的方法中，所述将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1。其中，所述催化剂选自Raney-Ni、Ru/C、Pt/C、Pd/C等常见金属催化剂。所述催化剂优选Pt/C、Raney-Ni、Pd/C。所述催化剂最优选Pd/C。其中，所述溶剂选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种消旋吡喹胺‑1的回收制备方法，即将废弃物料S‑吡喹胺中间体‑1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体‑1。

【技术特征摘要】
1.一种消旋吡喹胺-1的回收制备方法，即将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1。2.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法中，所述催化剂选自Raney-Ni、Ru/C、Pt/C、Pd/C等常见金属催化剂。3.如权利要求2所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法中，所述催化剂选自Pt/C、Raney-Ni、Pd/C。4.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法中，所述溶剂选自包括1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚等醚类溶剂；包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯等芳香烃类溶剂；包括正庚烷、正辛烷、十氢萘、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，杨哲洲，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31