选择性合成核苷氨基磷酸酯类化合物的方法技术

本发明专利技术公开核苷氨基磷酸酯(phosphoramidate)的制备方法，特别是索非布韦的制备方法，其中采用氨基磷酸酯衍生物作为原料。

Selective synthesis of nucleoside amino phosphoric esters

The invention discloses a nucleoside phosphoramidate (phosphoramidate) preparation method, especially cable preparation method which uses the non boue, phosphoramidate derivatives as raw materials.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性合成核苷氨基磷酸酯类化合物的方法本专利技术涉及核苷氨基磷酸酯的制备方法，特别是索非布韦的制备方法，其中采用氨基磷酸酯衍生物作为原料。下式的索非布韦：IUPAC名称为(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯，是抑制由丙型肝炎病毒使用的RNA聚合酶复制其RNA的药物。对于索非布韦的制备而言，WO2008/121634公开了一种方法，其中核苷与具有氯离子/氯化物(choride)作为离去基团的磷酰胺反应。在置换反应中采用N-甲基咪唑。由于磷原子的手性，得到了具有下式(I-1)和(I-2)的两种非对映异构体：在WO2008/121634A中描述的在N-甲基咪唑存在下的置换反应是非选择性的，获得式(I-1)和(I-2)的两种非对映异构体的1:1混合物。该反应还受到双重磷酰基化副产物(5’位和3’位)的大量形成的困扰，导致繁琐的纯化过程和低收率。作为WO2008/121634的氯磷酸酯的替代方案，WO2010/135569A、WO2011/123668、WO2012/012465A、J.Org.Chem.2011,76,8311、WO2014/047117A和WO2014/164533A公开了结晶氨基磷酸酯化试剂，其携有贫电子的苯酚盐(酯)和杂环作为离去基团。这些试剂可通过分步结晶或色谱法以非对映异构体富集的形式分离。该方法需要在偶联反应之前进行氨基磷酸酯化试剂的非对映体分离，这使得该方法不太理想。此外，离去基团，例如被至少一个吸电子基团(例如卤素或硝基)取代的芳基氧化物，导致形成副产物的问题，所述副产物为例如3’-O-氨基磷酸酯或3’,5’-二-O-氨基磷酸酯。在WO2010/135569A的实施例15中，为了克服形成3’-O-氨基磷酸酯或3’,5’-二-O-氨基磷酸酯副产物的问题，建议采用乙酰丙酸酐保护核糖环的3'位，随后对所述位置进行去保护。或者，3'位采用叔丁基二甲基甲硅烷基保护。因此，为了克服上述问题，必须采用比较复杂的方法。WO2011/123672A描述了制备核苷氨基磷酸酯化合物的方法，其中通过置换氨基磷酸酯上的离去基团制备核苷氨基磷酸酯，获得相应的核苷-氨基磷酸酯。所述离去基团是被至少一个吸电子基团(如卤素或硝基或苯并[d]噻唑-2(3H)-硫酮)取代的芳氧基。WO2014/047117A公开了制备核苷氨基磷酸酯化合物的方法，特别是复杂的两步法。第一步是在膦基硼烷衍生物或硫代氨基磷酸酯化合物上置换离去基团(例如对硝基苯酚)，得到相应的核苷硼-或硫代-氨基磷酸酯。该置换在碱性条件下(Et3N、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯))进行。在随后的步骤中，将核苷硼-或硫代-氨基磷酸酯氧化成相应的核苷氨基磷酸酯。除了涉及比较复杂的工艺问题之外，还存在与氨基磷酸酯上的离去基团的化学性质有关的问题。这些离去基团在最终的核苷氨基磷酸酯化合物中仍然是微量杂质。然而，许多离去基团如对硝基苯酚或被吸电子基团取代的其它芳基氧化物被FDA认为是有毒物质，特别是基因毒性物质。通常，从这些毒性离去基团中纯化最终的API以符合FDA的要求可能会遇到困难。因此，本专利技术的根本问题在于提供一种制备核苷氨基磷酸酯(特别是索非布韦)的新方法，该方法采用以毒理学上无害的琥珀酰亚胺作为离去基团的氨基磷酸酯开始，其中该方法对有价值的产物显示出提高的非对映异构选择性，特别是索非布韦。通过现有技术中公开的已知方法采用以氯离子/氯化物作为离去基团并且以N-甲基咪唑(NMI)作为碱的氨基磷酸酯而获得的非对映异构选择性低于用本专利技术方法获得的非对映异构选择性。此外，令人惊讶地发现，提供非对映选择性方法的问题可以通过制备核苷氨基磷酸酯(特别是索非布韦)的方法来解决，所述方法使用碱(优选有机碱，更优选有机含氮碱)和路易斯酸进行。具体而言，本专利技术人惊奇地发现，本专利技术的氨基磷酸酯衍生物的轻微富集的或完全P-外消旋的混合物根据本专利技术方法在路易斯酸和碱的存在下反应时能够获得具有高度非对映异构选择性的核苷氨基磷酸酯。不受任何理论束缚，认为高度非对映异构选择性是因为在偶联反应过程中氨基磷酸酯化试剂经历了动态动力学拆分。在这种情况下，氨基磷酸酯化试剂的两种非对映异构体处于平衡状态，仅有一个继续形成所需的索非布韦的非对映异构体。因此，本专利技术的方法有利地避免了材料(例如无用的非对映异构体)的浪费并直接转化成更快和更经济的方法。还发现本专利技术的方法收率高。本专利技术的方法在碱和路易斯酸存在下进行。因此，本专利技术涉及制备式(I)化合物或其盐的方法：该方法包括：a)使得式(II)化合物与式(III)化合物反应该反应在路易斯酸和碱存在下进行，优选本专利技术的有机碱，获得包含式(I)化合物的混合物。因此，本专利技术涉及式(I)化合物或其盐的制备方法该方法包括：a)使得式(II)化合物与式(III)化合物反应该反应在路易斯酸和碱存在下进行，优选本专利技术的有机碱，获得包含式(I)化合物的混合物。优选(Y-)nRx为用于亲核取代反应的离去基团，其中n为0或1，其中Y为O、N或S。优选，Rx为烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个吸电子基团取代，优选被一个或多个吸电子基团任选取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团任选取代的苯基，更优选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中一个或多个吸电子基团优选为F、Cl、Br、I或NO2；或者当n为1时，Rx为式(A)的残基式(B)的残基式(C)的残基或式(D)的残基或者当n为0时，Rx为式(A1)的残基其中在任何情况下X1和X2独立为O或S；R30和R31独立为H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或R30和R31与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环,其中所述环与5-或6-元任选取代的环任选稠合，该任选取代的环为C5-C6环烷基、芳基或包含一或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环；R17为吸电子基团，优选F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN或COCl；R18和R18’独立为F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基；每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N；R19和R19’独立为H、OH、NH2、任选被至少一个OH和NH2取代的C1-C6烷基或任选被至少一个OH和NH2取代的C1-C6烷氧基；或R19和R19’一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环，其中所述环任选与5或6元任选取代的环稠合，该任选取代的环为C5-C6环烷基、芳基(优选苯并)或包含一或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环，该5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；R20、R21、R22和R23各自独立为H、芳基或任选被至少一个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，该烷氧基任选被至少一个OH和NH2取代；或当R20和R22或者R20和R23或者R21和R22或者R21和R23在一起时形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或包含一或多个独立为N、O或本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)化合物或其盐的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.26 EP 15169168.0;2016.02.03 EP 16154143.81.制备式(I)化合物或其盐的方法，该方法包括：a)使得式(II)化合物其中(Y-)nRx为用于亲核取代反应的离去基团，其中n为0或1，其中Y为O、N或S，与式(III)化合物反应，该反应在碱和路易斯酸存在下进行，获得包含式(I)化合物的混合物。2.实施方案1的方法，其中：R4为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们各自任选被至少一个下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、卤素、C(O)OH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)ONH2、C(O)ONH(C1-C6烷基)和CN；R2和R3独立为H或C1-C6烷基，其任选被至少一个下列基团取代：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、C(O)OH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)ONH2、C(O)ONH(C1-C6烷基)和CN；R6为C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其任选被至少一个下列基团取代：C1-C6烷基和芳基；R1为任选被衍生化的嘌呤基残基，包括腺嘌呤残基和鸟嘌呤残基；或者为任选被衍生化的嘧啶基残基，包括胞嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和尿嘧啶残基，其通过碳或氮原子与式(III)的呋喃糖环连接；R7和R8独立为H、OH、F、Cl、Br、I、叠氮化物、腈、NH2、NHR26、NR26R24、C(O)NH2、C(O)NHR26、C(O)NR26R24、任选被C1-C6烷基取代的C1-C6烷基或者任选被C1-C6烷基取代的C3-C10环烷基，其中R26和R24独立为C1-C6烷基；R5为H、OH、C1-C6烷氧基、OC(O)R25或者任选被C1-C6烷基或芳基取代的C1-C6烷基，其中R25为C1-C6烷基或芳基，其中：当n为1时，Rx为烷基、芳基或者杂芳基，其各自任选被一个或多个吸电子基团取代，优选被一个或多个吸电子基团任选取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团任选取代的苯基，更优选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中一个或多个吸电子基团优选为F、Cl、Br、I或NO2；或Rx为式(A)的残基式(B)的残基式(C)的残基或式(D)的残基其中，当n为0时，Rx为式(A1)的残基其中在任何情况下X1和X2独立为O或S；R30和R31独立为H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R30和R31与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，其中所述环与5-或6-元任选取代的环任选稠合，该任选取代的环为C5-C6环烷基、芳基或包含一或多种独立为N、O或S的杂原子的杂环；R17为吸电子基团，优选F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN或者COCl；R18和R18’独立为F、Cl、Br、I或者C1-C6烷氧基；每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N；R19和R19’独立为H、OH、NH2、任选被至少一个OH和NH2取代的C1-C6烷基或任选被至少一个OH和NH2取代的C1-C6烷氧基；或R19和R19’一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环，其中所述环任选与5或6元任选取代的环稠合，该任选取代的环为C5-C6环烷基、芳基(优选苯并)或者包含一或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；R20、R21、R22和R23各自独立为H、芳基或者任选被至少一个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，该烷氧基任选被至少一个OH和NH2取代；或当R20和R22或者R20和R23或者R21和R22或者R21和R23在一起时形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或包含一或多种独立为N、O或S的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环优选为杂芳基。3.权利要求1或2的方法，其中，当n为1时，Rx选自式(A)的残基、式(B)的残基、式(C)的残基、式(D)的残基，或者当n为0时，Rx选自式(A1)的残基。4.权利要求1－3中任一项的方法，其中所述碱为有机碱，优选有机含氮碱，更优选叔有机含氮碱。5.权利要求4的方法，其中所述有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种。6.权利要求4或5的方法，其中所述有机碱包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、麻黄碱、哌啶、四甲基胍和吡唑中的一或多种，优选由其组成，优选所述有机碱由乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、麻黄碱、哌啶、四甲基胍中的一或多种组成。7.权利要求1－6中任一项的方法，其中所述碱包括乙基二异丙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、麻黄碱、哌啶和四甲基胍中的一或多种，优选由其组成，优选乙基二异丙胺。8.权利要求1－7中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。9.权利要求1－8中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1，更优选2.5:1至3.5:1。10.权利要求1－9中任一项的方法，其中所述路易斯酸包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子。11.权利要求1－10中任一项的方法，其中所述路易斯酸包含带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子。12.权利要求1－11中任一项的方法，其中所述带二个正电荷的离子为Zn离子、Mg离子、Cu离子或者Fe离子。13.权利要求1－12中任一项的方法，其中所述带二个正电荷的离子为Zn离子。14.权利要求1－13中任一项的方法，其中所述路易斯酸包含(优选为)ZnBr2、ZnCl2和ZnI2中的一或多种。15.权利要求1－14中任一项的方法，其中所述路易斯酸包含(优选为)ZnBr2。16.权利要求1－15中任一项的方法，其中所述路易斯酸为ZnBr2、ZnCl2、ZnI2、MgBr2、MgBr2·OEt2、CuCl2、Cu(乙酰基丙酮酸)2和富马酸Fe(II)、Mn(乙酰基丙酮酸)3中的一或多种。17.权利要求1－16中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述路易斯酸与式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，更优选0.75:1至1.5:1。18.权利要求1－17中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，在0.5至6:1的范围内，优选0.9:1至1.2:1。19.权利要求1－18中任一项的方法，其中根据a)，式(II)化合物与式(III)化合物在碱和路易斯酸存在下和在溶剂存在下反应。20.权利要求19的方法，其中所述溶剂包括、优选为一或多种有机溶剂。21.权利要求19或20的方法，其中所述溶剂包括、优选为一或多种质子惰性有机溶剂。22.权利要求19－21中任一项的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一或多种。23.权利要求1和4－22中任一项的方法，其中n为0，Rx为Cl，其中所述碱优选不为N-甲基咪唑。24.权利要求1和4－23中任一项的方法，其中n为0，Rx为Cl，其中所述碱优选不为叔-丁基氯化镁。25.权利要求1－24中任一项的方法，其中式(II)化合物包含式(II-A)化合物和式(II-B)化合物其中式(II-A)化合物与式(II-B)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·威赫尔姆，O·舍内，HP·施皮特岑斯塔特，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH