双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药制造技术

本申请披露了基于醇类药物的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药及其用于治疗包括传染性疾病和癌症的疾病或病症的用途。这些醇类药物包括核苷、核苷酸、非环状核苷、C-核苷以及C-核苷酸等含羟基化合物。本申请还披露了一种用于通过将醇类药物转化为氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药来增强所述醇类药物的生物利用度和/或肝脏靶向特性的一般方法，和这些前药的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)的规定要求2012年6月16日提交的美国临时申请第61/689,936号的优先权，所述申请以其全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及双肝脏靶向氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药，和其治疗性用途与制备方法。
技术介绍
已经研发出核苷类似物作为抗病毒剂和抗癌剂。核苷酸激酶使核苷磷酸化为其相应的5'-单磷酸盐，所述5'-单磷酸盐通过细胞核苷酸激酶进一步转化成其二磷酸盐和三磷酸盐。一些核苷的活性较弱，因为它们不能被激酶有效地磷酸化或根本不是激酶的底物，如通过以下观察结果所证明：一些非活性核苷当以化学方式转化为三磷酸盐时变得具有体外抗某些病毒的有力活性。核苷磷酸盐(核苷酸)本身不能被用作药物，通常是因为它们在进入细胞之前就被膜核苷酸和/或其它水解酶脱去磷酸或者极性太大以致于不能进入细胞。为了改良核苷的生物活性，已经深入研究了其磷酸酯前药，因为它们可以潜在地绕过磷酸化的限速第一步。近来，氨基磷酸酯前药方法据报告是一种绕过磷酸化的限速第一步将生物学上非活性核苷转化为其活性核苷单磷酸盐的有效方法(参看例如医药化学杂志(J.Med.Chem.)2007,50,5463；WO2008/121634；WO2008/082601；以及WO2008/082602)。近年来，有多项专利申请报告了利用氨基磷酸酯作为用于向例如肝脏等组织传递核苷单磷酸盐的前药(参看US6,455,513；WO2009/052050；WO2008/121634；WO2008/0833101；WO2008/062206；WO2007/002931；WO2008/085508；WO2007/095269；WO2006/012078；以及WO2006/100439)。核苷单磷酸盐可以被进一步磷酸化为二磷酸盐并且然后是相应的生物活性三磷酸盐。然而，以上所提到的基于麦奎根(McGuigan)的技术(美国专利第6,455,513号)的氨基磷酸酯方法由于由从前药释放的苯酚引起的潜在神经毒性和肝脏与肾脏损害而具有各种限制(癌发生(Carcinogenesis)1993,14,2477；突变研究(Mutat.Res.)1991,249,201)。麦奎根的核苷氨基磷酸酯通常可以在细胞系分析中展现出最大的生物活性，因为它可以在细胞中迅速释放核苷或核苷酸。据报告，d4T的氨基磷酸酯前药在口服之后不能立即在血浆中检测到(药物代谢与处置(DrugMetab.Dispos.)2001,29,1035)。氨基磷酸酯在胃液中是稳定的并且可以在胃中被吸收。另一方面，氨基磷酸酯在肠液中会容易被分解为ala-d4T-MP，由于其极性性质，它不能在肠中被有效地吸收。因此，这种类型的氨基磷酸酯前药的生物利用率通常较低，可能是由于它们被酯酶催化水解，接着释放苯酚所致。举例来说，GS-7340(替诺福韦(tenofovir)的异丙基丙氨酰基单酰胺酯苯基单酯)在雄性比格犬(beagledog)中的生物利用率是仅17％(抗微生物剂与化疗(Antimicrob.AgentsChemother.)2005,49,1898)。2'-C-甲基鸟苷的氨基磷酸酯前药仅仅传递从游离核苷传递到肝脏中的活性三磷酸盐的约10％-20％(医药化学杂志2010,53,4949)。对探求将由酯酶独立机制裂解的磷酸酯前药的努力已经发现了HepDirect前药(医药化学杂志1994,37,498；美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)2004,126,5154；药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2005,312,554)。爱力恩(Erion)等人披露了在酯酶存在下稳定的环状磷酸酯或膦酸酯前药可以增强肝脏特异性药物传递(爱力恩,M.等人,US7,303,739和其参考文献)。爱力恩的前药通过肝脏中所富集的P450活化。然而，这种方法的临床应用会受到由来自前药的α,β-不饱和酮类代谢物引起的潜在不利副作用的限制。在麦奎根的前药中，如式F1的通用氨基磷酸酯结构中所示，Ra是氨基酸酯残基而Rb是芳基，包括苯基或萘基。Rb将在氨基酸酯残基被酯酶水解之后同时释放。索菲亚(US7,964,580)报告了仅一种氨基磷酸酯，其中Ra作为L-丙氨酰基异丙酯并且Rb作为苯基。虽然Rb被定义为烷基，例如Me、Et、iPr以及t-Bu，但是实际上尚未制备出Rb作为烷基的氨基磷酸酯前药。WO2012/142075也报告了Rb作为苯基上无取代的苯甲基的氨基磷酸酯。然而，未报告所述化合物中的任一种的生物活性。因此，Rb作为苯基环上无取代的烷基或苯甲基的氨基磷酸酯从未被证实出生物实用性，可能是因为核苷的氨基磷酸酯前药中的这些基团(烷基或苯甲基)过于稳定以致于不能有效地裂解以产生活性核苷磷酸盐。因此，仍在积极地追求核苷或核苷酸化合物的新前药形式。
技术实现思路
诸位专利技术人意外地发现，氨基磷酸酯前药的苯甲基的苯基环上的取代(例如甲基取代)显著改良了前药的活化过程(参看WO2012/094248)。在复制子分析中，未被取代的氨基磷酸苯甲酯(F2)未显示出任何抗HCV活性而氨基磷酸2-甲基苯甲基苯甲酯(F3)展示出强力抗HCV活性。氨基磷酸2-甲基苯甲基苯甲酯前药(F3)展示出强力抗HCV活性这一事实表明，可以活化前药F3以有效地体外释放活性核苷磷酸盐。然而，氟尿苷的氨基磷酸2-甲基苯甲基苯甲酯(F4)在大鼠中的生物利用率非常低。为了发现经口可用的磷酸酯前药，我们制备了氨基磷酸酯F4的类似物，具有式F5的结构，其中苯甲胺用氨基酸酯部分置换。据发现，氨基磷酸酯前药F5含有氨基酸酯部分和2-甲基苯甲基，它的口服生物利用率相比于式F4氨基磷酸酯得到了显著改良。式F5氨基磷酸酯前药是已经展示出在口服之后将核苷氨基磷酸盐传递到大鼠肝脏中的极佳能力的第一个实例(参看实例17)。因此，含有氨基酸酯和被取代的苯甲基的这种新颖的氨基磷酸酯前药可以用作将活性核苷氨基磷酸盐传递到肝脏中用于治疗肝病的肝脏靶向前药，借此全身性毒性可以由于循环系统中活性药物的浓度降低而显著降低。不打算受理论限制，本文中所披露的前药的工作机制可以包括通过肝脏中所富集的酯酶水解酯基同时通过也高度富集在肝脏中的P450羟基化来降解被取代的苯甲基。因此，本专利技术的氨基磷酸酯前药可以认为是双肝脏靶向前药。以单一异构体形式合成化合物F5。基于类似化学性质暂时指定F5的手性并且其手性将通过X射线结晶学证实。制备式F7的稳定DGX中间体前药并且将其分离为羧酸或其盐(图1中仅示出了盐形式)。即使式F5的DGX前药在除肝脏以外的器官中被酯酶水解，所形成的稳定中间体前药(F7)仍然可以通过丰富的单羧酸转运蛋白传递到肝脏中。虽然麦奎根的前药(F6)将在通过酯酶水解酯基之后被转化为极性二酸(F9)，接着同时释放苯酚，但是式F7的稳定DGX中间体前药可以按水溶性氨基磷酸酯前药形式制备。本专利技术的目的之一是提供含氨基酸酯和被取代的苯甲基的双肝脏靶向核苷单磷酸酯前药。本专利技术的另一个目的是提供含有氨基酸酯部分和被取代的苯甲基的水溶性并且肝脏靶向核苷氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药。本专利技术的另一个目的是提供由于在胃肠道中的不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X是氧(O)或‑CH2‑；Y是核苷、非环状核苷或C‑核苷部分；R'、R1、R2和R3各自独立地选自由氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基组成的群组，其中所述杂环基和杂芳基各自包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子，或可替代地，R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的3到8元环；R4选自由以下组成的群组：氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基、金属离子以及铵离子；Ar是任选地被取代的C6‑C10芳基或包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子的任选地被取代的5到10元杂芳基；以及所述“连接基团”选自一键和任选地被取代的C1‑C3亚烷基、乙烯基、乙炔基、亚芳基以及亚杂芳基，其中所述亚杂芳基包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.16 US 61/689，9361.一种下式化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是氧(O)或-CH2-；R'、R1各自独立地选自氢；R2和R3各自独立地选自由氢和烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基组成的群组；R4选自由以下组成的群组：氢和烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、金属离子以及铵离子；Ar是任选地被取代的芳基；以及式中的“连接基团”选自单键和任选地被取代的C1-C3亚烷基；所述“任选地被取代的”指基团被一个到三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、羟基、氧代、C1-C7酰基、氰基、硝基以及氨基；所述烷基为C1-C20的饱和直链或支链烃基；烯基为有至多11个碳原子，直链或支链的并且具有1个或2个烯系不饱和位点；炔基为具有至多11个碳原子，直链或支链的并且具有1个或2个炔基不饱和位点；芳基为苯基、联苯基或萘基；环烷基为3-7元烃环；所述卤素选自F、Cl、Br、I；Y是选自下式的核苷部分：其中：A选自由以下组成的群组：O、S和CH2；R6和R7独立地选自H、OH、CH3O、F、Cl、Br、I、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或可替代地，R6和R7一起形成亚乙烯基其中R11和R12各自独立地是氢、卤素、甲基或N3；R8选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基；R9选自由以下组成的群组：H、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基；R10选自由以下组成的群组：H、OH、F、氰基以及叠氮基；或可替代地，R8或R10中的一个与R6或R7中的一个一起形成单键；B选自式B-1和B-2的嘧啶或嘌呤部分：其中：X2选自由以下组成的群组：H、NH2、NHMe、NMe2以及卤素；X4是NH2或OH；X5选自由以下组成的群组：卤素、OH、NH2、甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、2-溴乙烯基以及乙炔基；X6选自由以下组成的群组：H、OH、OMe、OEt、O(iPr)、SMe、SEt、S(iPr)、NHMe、N(Me)2、NHEt或N(Et)2；Z是氮。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：其中：R1、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1中所定义；n是0、1、2或3；R5在每次出现时独立地选自卤素、C1-C7酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：其中：R4和Y如权利要求2中所定义。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：其中：R4和Y如权利要求3中所定义。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的群组：NH4+、K+、Na+、1/2Ca2+和1/2Mg2+。6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是下式核苷部分：其中：B、A和R9如权利要求1中所定义；R11和R12独立地选自H、N3、F、CN、CH3、烷基以及乙烯基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y是选自下式化合物的部分：9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。18.根据权利要求1所述的化合物或其单一异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：常俊标，刘润聪，黄强，王振，
申请(专利权)人：南京迈勒克生物技术研究中心，
类型：发明
国别省市：江苏;32