经改进的制备他汀前体的方法技术

本发明专利技术涉及一种方法，其包括使对氟苯甲醛、4‑甲基‑3‑氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的第一反应混合物中反应，从而获得了包含氧代‑嘧啶‑甲腈的中间混合物；和通过使所述中间混合物或有机萃取物与有机氢过氧化物接触来氧化所述氧代‑嘧啶‑甲腈，从而获得了羟基‑嘧啶‑甲腈。

An improved method for preparation of statin precursor

The invention relates to a method comprising the fluorobenzaldehyde, 4 methyl 3 oxo valeronitrile and urea in the first reaction mixture containing a first organic solvent in reaction to obtain the intermediate mixture containing oxygen generation pyrimidine dichlorobenzonitrile; and by the middle of the mixture or organic extract from contact with the organic hydroperoxide oxidation of the oxygen generation pyrimidine dichlorobenzonitrile, obtained dichlorobenzonitrile hydroxy pyrimidine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经改进的制备他汀前体的方法专利
本专利技术涉及制备他汀前体的方法。特别地，本专利技术涉及制备4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈的方法。
技术介绍
罗素伐他汀，特别是罗素伐他汀钙，是众所周知的HMG-CoA还原酶抑制剂，其被用于治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病。根据式(I)的化合物是公知的制备罗素伐他汀的前体。已知不同的方法来制备式(I)的化合物。WO2008/151510中描述了一种这样的方法，其中由对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲制备式(I)的化合物。该方法用下面的反应方案A中表示。在WO2008/151510的第一步中，使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲反应以获得式(II)的氧代-嘧啶-甲腈。从反应混合物中分离该化合物，随后用HNO3氧化，以形成式(III)的羟基-嘧啶-甲腈。WO2008/151510的方法的步骤1的缺点是：以相对低的产率回收式(II)的化合物(如下文的实施例1所示)。专利技术详述本专利技术的一个目标是提高上文概述的步骤1中所获得的产率。专利技术人发现：反应方案A的步骤1的低产率与其说是由于反应效率引起的，倒不如说是因为难以从反应混合物中分离氧代-嘧啶-甲腈晶体。但是，证明了难以改善分离。特别地，不能以令人满意的方式改善氧代-嘧啶-甲腈与未反应脲的分离。专利技术人进行了实验，实验显示分离期间的产物损失约为20％，这使得不可能获得良好的总产率。专利技术人发现：通过使用特定的氧化剂进行反应方案A的步骤2，步骤1和2可以彼此整合，使得不再需要分离氧代-嘧啶-甲腈晶体。这应该能够有效提高步骤1的产率。因此，本专利技术涉及一种方法，其包括以下步骤：-使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和-用有机氢过氧化物氧化所述式(Ⅱ)化合物，从而获得了式(Ⅲ)的化合物，其中所述式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式。基于实施例3和4的结果，专利技术人预期：与由WO2008/151510获知的现有技术方法相比，利用本专利技术的方法可以获得高得多的式(III)的化合物的产率。本专利技术的方法使得可以使式(II)的化合物在整个方法中保持溶解形式，从而使得其不必以固体形式分离。因此，可以获得更高的产率。为了使式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式，可以将该化合物保持在第一有机溶剂中的溶液中直至氧化。因此，氧化步骤在与第一反应步骤中使用的有机溶剂相同的溶剂中进行，而不必分离固体形式的式(II)的化合物。在这种情况下，本专利技术的方法包括以下步骤：(a)使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和(b)通过使所述中间混合物与有机氢过氧化物接触来氧化所述式(II)的化合物，从而获得了式(III)的化合物。或者，可以将式(II)的化合物从第一有机溶剂转移到第二有机溶剂中，同时保持化合物处于溶解形式，例如，通过萃取。然后可以在第二有机溶剂中进行氧化。在将式(II)的化合物萃取到第二有机溶剂的情况下，本专利技术的方法包括以下步骤：(a1)使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和(a2)将所述式(II)的化合物从所述中间混合物萃取到第二有机溶剂中，从而形成了包含溶解在所述第二有机溶剂中的式(II)的化合物的有机萃取物；和(b)通过使所述有机萃取物与有机氢过氧化物接触来氧化所述式(II)的化合物，从而获得了式(III)的化合物。根据本专利技术的方法，式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式。这意味着：当式(II)的化合物在第一反应步骤中(从对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲)形成时，该化合物被保持在溶液中直至其在氧化步骤中被有机氢过氧化物氧化。因此，在该方法期间，式(II)的化合物处于溶解形式。特别地，式(II)的化合物在该方法中的任何时候(例如，既不从反应混合物中，也不从萃取物中)都不是以固体形式孤立的。通常，式(II)的化合物要么由于溶解在第一有机溶剂中而处于溶解形式，要么由于溶解在第二有机溶剂中而处于溶解形式。本专利技术的一个重要部分在于氧化剂的选择。氧化剂应该能够以高产率有效地将氧代-嘧啶-甲腈转化为羟基-嘧啶甲腈，即使有机溶剂存在亦是如此。由于氧代-嘧啶-甲腈在溶解于有机溶剂中时与氧化剂接触，因此氧化必须在有机溶剂存在的情况下进行。因此，如果氧化剂不适于在有机溶剂存在的情况下有效且/或安全地氧化氧代-嘧啶-甲腈，则不能使用该氧化剂。例如，由于这个原因，氧化剂HNO3(其在WO2008/151510的步骤2中使用)不适合用于本专利技术的方法中。HNO3与大多数这样的有机溶剂剧烈反应且自燃，使得当存在于有机溶剂中时，这种氧化剂不能用于氧化氧代-嘧啶-甲腈。专利技术人发现：使用有机氢过氧化物作为氧化剂导致非常好的氧化产率，即使在有机溶剂存在的情况下进行亦是如此。因此，使用这种氧化剂使得可以使用溶解形式的氧代-嘧啶-甲腈作为反应物，从而不需要降低产率的氧代-嘧啶-甲腈的分离。有机氢过氧化物可以具有式R-O-O-H，其中R是有机基团。有机基团可以是脂族基团或芳族基团，例如烷基或芳基。有机基团可以具有1至20个、优选1至12个碳原子。有机基团可以是经取代的或未取代的基团。有机基团可以是芳族烃(优选枯烯)、烷烃(优选丁基)或环烷烃。在有机基团被取代的情况下，有机基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基优选选自C1-C4烷基(例如甲基或乙基)或卤素(例如Cl、Br、F、I)。有机基团还可以包含一个或多个氧原子，例如作为杂环基团的一部分。合适的脂族氢过氧化物的实例是烷基氢过氧化物。合适的芳族氢过氧化物的实例是枯烯氢过氧化物和异丙基枯烯氢过氧化物。优选地，使用烷基氢过氧化物，其中烷基可以具有1至12个碳原子，优选1-6个碳原子。这种C1-12烷基氢过氧化物的实例有叔戊基氢过氧化物、1,1,3,3-四甲基丁基氢过氧化物和叔丁基氢过氧化物(TBHP)。最优选地，选择TBHP作为氧化剂。这种氧化剂在安全性和产率方面显示出良好的结果，特别是当在二氯甲烷中进行氧化反应时尤为如此。有机氢过氧化物优选以水溶液(即有机氢过氧化物在水中的溶液)的形式与式(II)的氧代-嘧啶甲腈接触。例如，将这种溶液加入中间混合物或有机萃取物中并/或与中间混合物或有机萃取物混合。水溶液中，有机氢过氧化物的浓度可以为至少25重量％，优选至少50重量％，甚至更优选至少60重量％。例如，使用70％的TBHP溶液获得了良好的结果。水溶液可以通过将有机氢过氧化物溶解在水中而形成。水溶液也可以通过向水中加入有机氢过氧化物盐而形成。有机氢过氧化物也可以以盐形式与式(II)的化合物接触。合适的有机氢过氧化物的实例有过氧酸盐，例如单过氧邻苯二甲酸的盐。单过氧邻苯二甲酸的镁盐是最常见的，例如双(单过氧邻苯二甲酸镁)六水合物。有机氢过氧化物盐可以以固体形式或溶解形式与中间混合物或有机萃取物接触。当以溶解形式添加时，有机氢过氧化物可以作为在水中的溶液或作为有本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(III)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使对氟苯甲醛、4‑甲基‑3‑氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.26 EP 15160957.51.制备式(III)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使对氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和脲在包含第一有机溶剂的反应混合物中反应，从而获得了包含溶解在所述第一有机溶剂中的式(II)的化合物的中间混合物；和(b)使用有机氢过氧化物氧化所述式(II)的化合物，从而获得了式(III)的化合物其中所述式(II)的化合物在其形成和氧化之间保持溶解形式。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂选自由醇类、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和极性溶剂组成的组。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在50-80℃的温度下进行步骤(a)。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括：将所述式(II)的化合物从所述中间混合物萃取到第二有机溶剂中，从而形成了包含溶解在所述第二有机溶剂中的式(II)的化合物的有机萃取物；和通过使所述有机萃取物与有机氢过氧化物接触来氧化所述式(II)的化合物，从而获得了所述式(III)的化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第二有机溶剂选自由二氯甲烷、甲苯和乙腈组成的组。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机氢过氧化物是叔丁基氢过氧化物。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：本·德·兰格，卡林·翰德威克·玛利亚·波塞姆宾德，丹尼斯·海姆斯柯克，
申请(专利权)人：中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL