酰化环状肽的方法技术

本发明专利技术涉及酰化含有氨基的环状肽的方法以及所述方法在制备阿尼芬净和米卡芬净中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰化环状肽的方法
本专利技术涉及酰化含有氨基的环状肽的方法以及所述方法在制备阿尼芬净和米卡芬净中的应用。
技术介绍
环状肽是天然存在的化合物但也可通过完全合成或通过对天然产生或天然存在的前提的合成或遗传修饰来获得。后一种类型被称为半合成环状肽。当环状肽含有一个或多个脂质尾或酰基链时，这种环状肽被称为环状脂肽。具有抗生素和/或抗真菌活性的环状脂肽包括化合物如达托霉素和安福霉素并且环状脂肽的出色示例是棘白菌素类，其是强效抗真菌剂。棘白菌素类是具有N-连接的酰基脂质侧链并且分子量为1000-1400Da的两性六肽。医学上可用的棘白菌素类的示例是环状六肽阿尼芬净(式(A))、卡泊芬净、西洛芬净(cilofungin)和米卡芬净(式(B))，其可用于治疗真菌感染，尤其是由曲霉属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、念珠菌属(Candida)、孢子菌属(Coccidioides)和组织胞浆菌属(Histoplasma)引起的感染。阿尼芬净(1-[(4R，5R)-4，5-二羟基-N2-[[4″-(戊氧基)[1，1′：4，1″-三联苯基]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]棘白菌素B)、卡泊芬净(1-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-(10，12-二甲基-1-氧代四-癸基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]纽莫康定B0)和米卡芬净(1-[(4R，5R)-4，5-二羟基-N2-[4-[5-[4-(戊氧基)苯基]-3-异噁唑基]苯甲酰基]-L-鸟氨酸]-4-[(4S)-4-羟基-4-[4-羟基-3-(磺氧基)苯基]-L-苏氨酸]纽莫康定A0)都是可从天然存在的棘白菌素类如棘白菌素B、纽莫康定(pneumocandin)A0、纽莫康定B0或FR901379衍生的半合成环状六肽。在工业上，FR901379是硫酸氢5-((1S，2S)-2-{{2R，6S，9R，11R，12R，14aS，15S，16S，20S，23S，25aS)-20-((R)-3-氨基-1-羟基-3-氧代-丙基)-2，11，12，15-四羟基-6-((R)-1-羟基乙基)-16-甲基-5，8，14，19，22，25-六-氧代-9-棕榈酸酰胺基二十四碳氢-1H-二吡咯并[2，1-c：2′，1′-1][1，4，7，10，13，16]六氮杂-环汉尼可辛(clohenicosin)-23-基)-1，2-二羟基乙基)-2-羟基苯基酯(CAS144371-88-0；C51H82N8O21S)的一般公认代码。一般由微生物产生天然环状脂肽。由土壤细菌玫瑰孢链霉菌(Streptomycesroseosporus)产生达托霉素。由暗灰链霉菌(Streptomycescanus)产生安福霉素。天然棘白菌素类如棘白菌素B、棘白菌素C、阿库来菌素Aγ、纽莫康定B0和FR901379也一般由各种微生物产生。例如，棘白菌素B由真菌构巢曲霉(Aspergillusnidulans)产生，并且FR901379由真菌鞘茎点霉(Coleophomaempetri)产生。环状脂肽的酰基链已经显示是抗真菌活性和毒性的重要决定因素(DebonoM.和GordeeR.S.，Annu.Rev.Microbiol.48，471(1994))。例如，含与N-末端连接的脂肪酸酰基的天然存在的环状抗真菌脂肽FR901379显示强效的体内抗真菌活性(Iwamoto，T.，FujieA.，Nitta，K.，Hashimoto，S.，Okuhara，M.，Kohsaka，M.，J.Antibiot.47，1092(1994))。不幸的是，就像一些其他天然存在的棘白菌素类那样，其也显示出高溶血活性。酶促去除脂肪酸链并替换为辛氧基苯甲酰基酰基链显示保留了FR901379的原始活性但显著降低了溶血活性。另一个示例是米卡芬净，其通过将FR901379的脂质尾交换成复杂的3，5-二苯基取代的异噁唑酰基基团来产生(Fujie，PureAppl.Chem.79，4期，第603-614页(2007))。因此，环状脂肽的天然酰基链的脱酰允许导入替代的侧链，其改善了抗真菌功效并降低溶血活性。已经通过来自犹他游动放线菌(Actinoplanesutahensis)的阿库来菌素A酰基转移酶的手段实现了环状脂肽，如棘白菌素类的脱酰。JP4228072(A)公开了催化脂质环状肽代谢物，如棘白菌素B和阿库来菌素的脂质酰基部分的脱酰的酶。JP4075585描述这种酰基转移酶可在作为宿主生物体的链霉菌中培养。在从培养溶液中收集阿库来菌素A酰基转移酶之后，其直接用于对底物脱酰。在优化酶促脱酰的过程中，发现一些链霉菌物种的酰基转移酶是更高效的。EP0885957A1描述了来自链霉菌属的环状脂肽酰基转移酶，其能够对环状脂肽化合物的酰基链脱酰，例如，上述棘白菌素FR901379或其类似物，以及包括使用所述酰基转移酶生产环状肽化合物的方法。最后，已在WO2014/044803中报道了通过提供在工业上优选的生产宿主如假单胞菌中应用以有功能形式生产的酰基转移酶的方法在工业规模上对环状脂肽脱酰。后续的酰化导入替代侧链已经是几个报道的主题。在US5,965,525中，描述了使用4″-(戊氧基)-[1，1′：4′，1″-三联苯基]-4-羧酸的2，4，5-三氯苯酚酯对一种被称为棘白菌素B核的化合物(C34H51N7O15；式(C)；(2R，6S，9R，11R，12R，14aS，15S，16S，20S，23S，25aS)-9-氨基-23-((1S，2S)-1，2-二羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2，11，12，15-四羟基-6，20-双((R)-1-羟基乙基)-16-甲基十六碳氢-1H-二吡咯并[2，1-c：2′，1′-1][1，4，7，10，13，16]六氮杂环汉尼可辛-5，8，14，19，22，25(9H，25aH)-己烷)的阿尼芬净前体的酰化以产生阿尼芬净。类似地，在US6,107,458和US6,265,536中，已经描述了使用4-(5-(4-(戊氧基)苯基)异噁唑-3-基)苯甲酸的苯并三唑活化对FR179642(CAS168110-44-9；C35H52N8O20S；式(D)；硫酸氢5-((1S，2S)-2-((2R，6S，9R，11R，12R，14aS，15S，16S，20S，23S，25aS)-9-氨基-20-((R)-3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基)-2，11，12，15-四羟基-6-((R)-1-羟基乙基)-16-甲基-5，8，14，19，22，25-六氧代二十四碳氢-1H-二吡咯并[2，1-c：2′，1′-1][1，4，7，10，13，16]-六氮杂环汉尼可辛-23-基)-1，2-二羟基乙基)-2-羟基苯基酯)的米卡芬净前体酰化以产生米卡芬净。在US7,199,248中描述了米卡芬净的改进生产。这种方法也包括向脱酰的米卡芬净肽核心添加分离的活化的米卡芬净侧链，即1-[4-[5-(4-戊氧基)苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰基氧基]-1H-1，2，3-苯并三唑的步骤。Ohigashi等(OrganicProcessResearch&Development9，179(本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于酰化含氨基的环状肽的方法，包括以下步骤：(a)使酸R1CO2H与通式(1)的化合物反应

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.11 EP 14197387.51.用于酰化含氨基的环状肽的方法，包括以下步骤：(a)使酸R1CO2H与通式(1)的化合物反应以得到通式(2)的化合物(b)混合所述通式(2)的化合物和所述含氨基的环状肽以形成环状脂肽；其中R1是包含10-25个碳原子的烷基、包含10-25个碳原子的取代的烷基、包含10-25个碳原子的芳基、或包含10-25个碳原子的取代的芳基，R2是烷基，R3是烷基、取代的烷基、卤素、氢或NO2并且R4是烷基、取代的烷基、卤素、氢或NO2。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，分离步骤(b)中获得的所述环状脂肽。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，R3是氢、甲基或NO2并且R4是氢、甲基或NO2。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，R1是-(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3或5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述含氨基的环状肽是棘白菌素B核或FR179642或其盐。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)之前分离所述通式(2)的化合物。7.通式(2)的化合物其中R1是-(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3或并且R2是甲基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1是并且R2是乙基或甲基。9.通式(2)的化合物在制备阿尼芬净中的用途其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·M·帕特，D·B·兰格，
申请(专利权)人：中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL