环状四肽及其治疗性应用制造技术

提供了式I化合物：其中k、m、n、p、R、R’、R”、R”’、R3和R4在本发明专利技术中得到限定。还公开了其他实施方式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环状四肽及其治疗性应用背景免疫抑制药物常用于移植和治疗自身免疫性疾病。这些药物的生产成本高昂，并且这些药物中最常用的一即环孢霉素A、他克莫司(taciOlimus)和雷帕霉素，显示不利的副作用。探索无副作用的新型免疫抑制药物，特别是天然肽免疫调节剂及其类似物类别中的免疫抑制药物，是药物化学的严正挑战。环肽A(Cyclolinopeptide A,CLA)-疏水性极强的环状九肽，在1959被首次分离于亚麻种子。CLA具有强免疫抑制性，其效力相当于环孢霉素A(CsA)。CLA的作用机制显示类似于CsA，即，CLA与导致神经钙蛋白失活的亲环蛋白A形成复合物，尽管亲和力要低得多(Gaymes et al.，Febs Lett，1997，418，224-227)。CLA抑制体液和细胞免疫应答以及移植物抗宿主反应；延长同种异体皮肤移植物的存活；缓和大鼠的佐剂后(post-adjuvant)多关节炎和新西兰黑色小鼠的溶血性贫血；并且，类似于CsA，抑制ILl和IL-2生成。不幸地，CLA的高疏水性是该化合物在治疗中潜在应用的阻碍。肽链的连续位置包含丙氨酸残基的线性CLA类似物被发现具有免疫抑制性(ffieczorek et al. , Arch Tmmunol Ther Exp, 1992,40, 213-216)。还发现，线性 CLA 类似物的活性随肽链自N端缩短而逐渐减少，同时显示C端四肽和三肽的活性增加(Siemion etal. ,Arch Immunol Ther Exp, 1994,42,459-465)。单个亲水性苏氨酸残基引入CLA分子没有造成在水中的溶解性提高。但是，溶解性提高通过在一个或两个苯丙氨酸残基的苯环的对位引入磺酸基而得以实现，而不损失生物学活性(Siemion et al. , Arch Immunol TherExp, 1992,40, 257-261 ；Cebrat et al. , J Peptide Res. , 1997,49,415-420)。此外，观察到较长线性肽链含有四肽(Pro-Pro-Phe-Phe)或三肽(Pro-Phe-Phe)片段对免疫抑制活性具有重要意义(Wieczorek et al. ,Arch Tmmunol Ther Exp, 1993,41, 291-296 ;Cebrat etal.，Pol.JChem,1997,71,1401)。脯氨酸残基之间的顺式-肽键被1，5-双取代四唑环取代(顺式构型中酰胺键的良好模拟)的一系列类似物显示出免疫抑制活性相当于CsA。(Karczmarek et al.,Biopolymers,2002,63, 343-357)。5和/或8位的亮氨酸残基被其羟甲基类似物取代的合成CLA类似物显示出在水中的溶解性相对于CLA增加四倍，但也显示出生物学活性相对于天然CLA降低25%(Zubrzaket al. , Biopolymers(Peptide Science),2005,80,347-356)。通过用β 2_异脯氨酸和β 3-高脯氨酸取代CLA脯氨酸残基得到一系列九种CLA类似物。相对于CsA，这些CLA类似物在细胞免疫应答中显示出强抑制性。这些类似物多数实际上无细胞毒性(Katarzyrtska et al. , J Pept Sci, 2009,14,1283-1294)。专利技术概述 根据本专利技术的实施方式提供了具有式I的化合物权利要求1.具有式I的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中R3和R4至少其中一个是苯基。3.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4至少其中一个是4-羟基苯基。4.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4至少其中一个是4-叔丁氧基苯基。5.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4至少其中一个是2-吲哚基。6.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4均是苯基。7.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4其中一个是苯基，并且R3和R4其中另一个是4-羟基苯基。8.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4其中一个是苯基，并且R3和R4其中另一个是4-叔丁氧基苯基。9.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4其中一个是苯基，并且R3和R4其中另一个是2-吲哚基。10.根据权利要求I至9中任一项所述的化合物，其中-CH2-R3所连接的碳具有绝对(R)-立体化学。11.根据权利要求I至9中任一项所述的化合物，其中-CH2-R3所连接的碳具有绝对(S)-立体化学。12.根据权利要求I至11中任一项所述的化合物，其中-CH2-R4所连接的碳具有绝对(R)-立体化学。13.根据权利要求I至11中任一项所述的化合物，其中-CH2-R4所连接的碳具有绝对(S)-立体化学。14.根据权利要求I至13中任一项所述的化合物，其中k、m、n和P其中一个为1，并且k、m、η和P其余为O。15.根据权利要求I至13中任一项所述的化合物，其中k、m、n和P其中两个为1，并且k、m、η和P其余为O。16.根据权利要求I至15中任一项所述的化合物，其中k和m至少其中一个不为O。17.根据权利要求I至15中任一项所述的化合物，其中η和P至少其中一个不为O。18.根据权利要求I至17中任一项所述的化合物，其中k和m至少其中一个不为O，并且η和P至少其中一个不为O。19.根据权利要求I至15中任一项所述的化合物，其中k和η均为O。20.根据权利要求I至14中任一项所述的化合物，其中k和η均为0，m和ρ其中一个为O,并且m和ρ中另一个为I。21.根据权利要求15所述的化合物，其中k和η均为0，并且m和ρ均为I。22.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中全部四个氨基酸为L-氨基酸。23.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中，其中三个氨基酸为L-氨基酸，并且其中一个氨基酸为D-氨基酸。24.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中，其中两个氨基酸为L-氨基酸，并且其中两个氨基酸为D-氨基酸。25.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中，其中一个氨基酸为L-氨基酸，并且其中三个氨基酸为D-氨基酸。26.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中全部四个氨基酸为D-氨基酸。27.根据权利要求I至26中任一项所述的化合物，其中R与R’合在一起形成-(CH2)3_。28.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，其中R”和R”’合在一起形成-(CH2) 3_。29.根据权利要求I至26中任一项所述的化合物，其中R与R’合在一起形成-(CH2)4_。30.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，其中R”和R”’合在一起形成-(CH2) 4_。31.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，其中R与R’合在一起形成-CH2-CH(OH) -CH2-。32.根据权利要求31所述的化合物，其中OH所连接的碳具有绝对(S)-立体化学。33.根据权利要求31所述的化合物，其中OH所连接的碳具有绝对(R)-立体化学。34.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，其中R”和R”’合在一起形成-CH2-CH(O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·泽布罗奇，M·齐梅基，A·卡苏巴，K·卡兹玛瑞克，
申请(专利权)人：派普塔德姆公司，罗兹大学，
类型：
国别省市：