本发明专利技术公开了一种α－促黑激素的环状类似肽是包含式Ⅰ氨基酸残基序列的由８－３０个氨基酸残基组成的环化多肽：Ｘａａ７－ｃｙｃｌｏ（Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｇｌｙ－Ｘａａ６）（式Ⅰ）其中，Ｘａａ７为Ｎｌｅ或Ａｃ－Ｎｌｅ；Ｘａａ１为Ａｓｐ、Ｇｌｕ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ２为Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ３为Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ４为Ａｒｇ、Ｌｙｓ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ５为Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ６为Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ（２，４－二氨基丁酸）、Ｄｐｒ（２，３－二氨基丙酸）或它们中之一的酰胺化物；Ｘａａ１与Ｘａａ６之间通过酰氨键形成环肽。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多肽及其应用，特别是涉及一种α-促黑激素的环状类似肽、它的盐和衍生物，及其这些物质在制药中的应用。
技术介绍
通常情况下，当人的皮肤经常受到紫外线照射或人在过多享受日光浴时，紫外线会穿透人的表皮层，并对皮肤造成伤害。皮肤暴晒后，通常需要几天的时间合成黑色素，以产生一种保护屏障。而在黑色素合成的这段时间，皮肤很容易晒伤。若皮肤经常晒伤则容易诱发皮肤癌。据统计，目前皮肤癌占癌症总病例的1.4％，对人类健康构成严重威胁，而且全世界范围内皮肤癌的患病率有不断增高的趋势，患者的年龄则越来越小。世界卫生组织的统计数据表明，世界上每年有2-3百万由非黑素瘤诱发的皮肤癌患者以及13万恶性黑素瘤患者，并且患病率还在不断升高。这类疾病在我国沿海和高山地区较多见。因此，预防皮肤癌的药品具有广阔的市场前景。人体皮肤中分布有大量的黑色素细胞，它分泌出黑色素的颗粒散布于皮肤之中，使皮肤显出颜色，而颜色的深浅主要取决于黑色素细胞的数量和功能保持稳定，以维持正常肤色。但在某些基因变异情况下，黑色素细胞内酪氨酸酶遭到破坏，使得黑色素合成速度变慢，甚至黑色素的形成中断，导致皮肤患白癜风等色素性脱失性疾病。据统计，在南亚和非洲国家，白癜风的发病率约为3-4％，在美、欧等地区该病的发病率约为1％，在我国则为1-2％。因此，治疗白癜风等色素性脱失性疾病的药品也具有广阔的市场前景。此外，人们把皮肤黝黑看成是健康、美丽、成功、和性感的象征。但是如果依靠晒太阳来达到变黑的效果，则会付出代价，因为紫外线会晒伤皮肤，甚至会诱发皮肤癌。现已经有相当一部分人通过tanning美容的方式使自己拥有健康黝黑的皮肤，这种美容方式在西方国家尤为盛行。皮肤癌的预防、白癜风的治疗以及tanning美容都是通过皮肤致黑实现的。皮肤致黑的主要调控因子之一是天然激素α-促黑激素(α-MSH)。α-MSH是一种十三肽，氨基酸序列为Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly10-Lys-Pro-Val-NH2，来源于其前体前阿黑皮素(pro-opiomelanocortin，POMC)，主要是在脑垂体中产生，此外亦可在胃肠道，皮肤，性腺等外周部位中产生。α-MSH作用于黑素细胞上的MC1受体，激活酰苷环化酶，从而引起细胞内cAMP含量的增加。cAMP通过蛋白激酶A激活酪氨酸酶-合成黑色素的关键酶，从而催化黑色素的合成。合成的黑色素可以通过黑素细胞伸出的树枝状结构扩散到临近的角质细胞中，使皮肤显现黑色。α-MSH在体内易被血清蛋白酶分解，其作用没有持续性。在过去的几十年中，人们研究了一系列的α-MSH的类似肽，希望找到效果更好且持续作用时间更长的多肽。人们对α-MSH的类似肽的研究主要集中在变黑强度和持续效果两个方面。研究表明His-Phe-Arg-Trp序列是α-MSH与其受体相互作用的核心序列，也是α-MSH与其受体相互作用的最小序列，因此现在大多数人研究α-MSH类似肽时，主要集中在不改变其氨基酸核心序列的前提下进行设计多肽。在众多的已知α-MSH类似肽中，Melanotan I(MT I)，序列为-α-MSH以及Melanotan II(MT II)，序列为Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2有较好的效果，其致黑强度分别是天然α-MSH的26倍和100倍，并且在体内不易被血清蛋白酶分解，因此有较好的持续效果。毒理学研究也没有发现悬殊毒性作用。MT I和MT II均已经进入临床实验。然而，MT I和MT II也不是十分理想，其致黑强度和持续效果都有待进一步改进，副作用也较明显。因此，寻找比MT I和MTII致黑效果更好、副作用更小的α-MSH类似肽是研究热点之一。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种α-促黑激素的环状类似肽。本专利技术所提供的α-促黑激素的环状类似肽，是包含式I氨基酸残基序列的由8-30个氨基酸残基组成的环化多肽Xaa7-cyclo(Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Gly-Xaa6)(式I)其中，Xaa7为Nle(正亮氨酸)或Ac-Nle(乙酰化的正亮氨酸)；Xaa1为Asp、Glu或它们中之一的修饰物；Xaa2为His、Phe、Tyr，、Trp、Pro或它们中之一的修饰物；Xaa3为Phe、Tyr、Trp或它们中之一的修饰物；Xaa4为Arg、Lys或它们中之一的修饰物；Xaa5为Trp、Phe、Tyr、His、Pro或它们中之一的修饰物；Xaa6为Lys、Orn、Dab(2，4-二氨基丁酸)、Dpr(2，3-二氨基丙酸)或它们中之一的酰胺化物；Xaa1与Xaa6之间通过酰氨键形成环肽。Xaa7优选为Ac-Nle；Xaa1优选为Asp或其修饰物；Xaa2优选为His、Pro或所述氨基酸的修饰物，更优选为His或其修饰物，His的修饰物可为His(Fmoc)、His(Trt)等；Xaa3优选为Phe、Tyr或所述氨基酸的修饰物，更优选为Phe或其修饰物，Phe的修饰物可为Phe(4-Br)、Phe(4-Cl)、Phe(2-Cl)、Phe(2，4-diCl)、Phe(3，4-diCl)、Phe(3，4-diF)、Phe(3，4-di-OMe)、Phe(4-Me)等；Xaa4为Arg、Lys或它们中之一的修饰物，Arg的修饰物可为Arg(Tos)、Arg(Pbf)、Arg(Mtr)、Arg(Me)、Arg(Pmc)等，Lys的修饰物可为Lys(2-Cl-Z)、Lys(Ac)、Lys(Boc)、Lys(Dnp)、Lys(Tfa)、Lys(Trt)等；Xaa5优选为Trp、Phe、Tyr或所述氨基酸的修饰物，更优选为Trp或其修饰物，Trp的修饰物可为Trp(Boc)、Trp(For)等。构成本专利技术环化多肽的氨基酸残基可为右旋(D型)或左旋(L型)构象，其中Xaa3尤其优选为右旋的Phe(D-Phe)。所述α-促黑激素的环状类似肽优选为具有下述氨基酸残基序列之一的环化八肽1)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Lys-Trp-Gly-Lys)；2)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Lys-Trp-Gly-Orn)；3)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Lys-Trp-Gly-Dab)；4)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Lys-Trp-Gly-Dpr)；5)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys)；6)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Orn)；7)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Dab)；8)Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Dpr)；9)Ac-Nle-cyclo(Glu-His-D-Phe-Lys-Trp-Gly-Lys)；10)Ac-Nle-cyclo(Glu-His-D-Phe-Lys-Trp-Gly-Orn)；11)Ac-Nle-cyclo(Glu-His-D-Phe-L本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种α－促黑激素的环状类似肽，是包含式Ⅰ氨基酸残基序列的由８－３０个氨基酸残基组成的环化多肽：Ｘａａ７－ｃｙｃｌｏ（Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｇｌｙ－Ｘａａ６）（式Ⅰ）其中，Ｘａａ７为Ｎｌｅ或Ａｃ－Ｎ ｌｅ；Ｘａａ１为Ａｓｐ、Ｇｌｕ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ２为Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ３为Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ４为Ａｒｇ、Ｌｙｓ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ５为Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ或它们中之一的修饰物；Ｘａａ６为Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄｐｒ或它们中之一的酰胺化物；Ｘａａ１与Ｘａａ６之间通过酰氨键形成环肽。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：温龙平，高理钱，孟丹，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]
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