来源于前塞波素（ｐｒｏｓａｐｏｓｉｎ）的活性区的环状神经营养和镇痛肽，其具有如下共有序列：Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］ＮＮＸ↓［４］ＴＸ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］，其中Ｘ↓［１］是一种疏水氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸）；Ｘ↓［２］是一种疏水氨基酸；Ｘ↓［３］是天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸；Ｎ是天冬酰胺；Ｘ↓［４］是任意氨基酸；Ｔ是苏氨酸；Ｘ↓［５］是谷氨酸或天冬氨酸；Ｘ↓［６］是任意氨基酸；Ｘ↓［７］是一种疏水氨基酸；Ｘ↓［８］是一种疏水氨基酸。所述肽用于促进神经突生长，防止细胞死亡，促进成髓鞘，治疗神经退化疾病，以及治疗和预防神经痛。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及神经营养和镇痛肽。更具体地说，本专利技术涉及来源于具有神经营养和镇痛作用的塞波素(saposin)C的活性区的环状肽。
技术介绍
神经营养因子是能够影响神经元细胞群的存活、目标神经分布和/或功能的蛋白质或肽(Barde，神经(Neuron)2:1525-1534,1989)。神经营养因子在体外和体内的功效已有很多文献论述过。例如，神经生长因子(NGF)是一种前脑胆碱能、外周和感觉神经元的营养因子(Hefti等，Neurobiol Aging,10:515-533,1989)，能够逆转自然发生的、以及机械外伤对外周神经引起的损伤(Rich等，神经细胞学杂志(J.Neurocytol.)16:261-268,1987)。来源于脑的神经营养因子(BDNF)是外周感觉神经元、黑质多巴胺能神经元、中枢胆碱能神经元和视网膜神经中枢的营养因子(Henderson等，Restor.Neurol.Neurosci.5:15-28,1993)。BDNF显示能够防止体内或体外自然发生的细胞死亡(Hofer等，自然，331:262-262,1988)。睫状神经营养因子(CNTF)促进体外鸡胚睫状神经中枢的生存，支持培养的交感神经感觉神经元和脊髓运动神经元的存活(Ip等，J.Physiol.Paris 85:122-130,1991)。脱髓鞘是很多中枢神经系统(CNS)疾病的常见缺陷，在多发性硬化(MS)中最为普遍存在。MS，一种可能导致完全无行为能力的慢性疾病，特征在于髓磷脂鞘的损伤，而保持轴突大部分完整。目前对于MS没有有效的治疗方法。其它涉及脱髓鞘的中枢神经系统疾病包括急性扩散性脑脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化、急性出血性脑白质营养不良、进行性多病灶脑白质炎、异染性脑白质营养不良、和肾上腺性脑白质营养不良。外周神经系统(PNS)也会遭受脱髓鞘化，例如Guillain-Barre综合症中发生的脱髓鞘(疾病的病理学基础(Pathologic Basis of Disease),Robbins等编，W.B.Saunders,Philadelphia,1979,pp.1578-1582)。外周神经损伤和外周神经病，例如由于糖尿病或化疗引起的那些，包括最常见的外周神经系统疾病。目前对外周神经系统疾病的治疗仅限于治疗症状，却不能治疗病因。神经痛由神经损伤引起，例如神经紧缩或压迫以及脊髓的外伤性损伤，并通常持续很长时间或为慢性。大多数神经损伤还导致神经瘤的形成，其中异常神经再生导致产生疼痛。另外，当肿瘤的生长压迫邻近神经、脑或脊髓，产生癌症-相关神经痛。神经痛也与包括糖尿病和酒精中毒在内的疾病有关。在大多数情况下，神经痛对目前的药物有抗药性。这些药物还存在严重的副作用。US专利申请序列号08/611307提供了缓解或防止神经痛的方法，即给个体施用有效量的前塞波素(prosaposin)的活性片段。前塞波素(prosaposin)是四种需要糖鞘脂被溶酶体水解酶水解的小热稳定糖蛋白的前体(Kishimoto等，脂类研究杂志(J.Lipid Res.)33:1255-1267,1992)。前塞波素(prosaposin)在溶酶体中被蛋白水解加工成塞波素(saposin)A、B、C和D(O’Brien等，FASEB J.,5:301-308,1991)。US5571787和已公开的PCT申请WO95/03821公开前塞波素(prosaposin)、塞波素(saposin)C刺激神经突生长，促进增强的成髓鞘作用。另外，US5571787、US5696080、US5714459和公开的PCT申请WO95/03821公开了由人塞波素(saposin)C的8-29位氨基酸构成的22-肽(CEFLVKEVTKLIDNNKTEKEIL；SEQ ID NO:1)刺激神经突生长。这些参考文献还公开了一种包含在塞波素(saposin)C活性22-肽(由Y取代V)中的18-肽(YKEVTKLIDNNKTEKEIL；SEQ ID NO:2)也能促进神经突生长，并能够穿过血脑屏障。O’Brien等(FASEB J.9:681-685,1995)表明该22-肽刺激胆碱乙酰基转移酶活性，防止神经细胞死亡。该活性、促神经突生长的片段位于塞波素(saposin)C氨基末端区的线形12-聚体序列(LIDNNKTEKEIL；SEQ IDNO:3)(O’Brien等，FASEB J.9:681-685,1994)。Liepinsh等(天然结构生物学(Nature Struct.Biol.)4:793-795)阐述可以由一种环状肽模拟NK-细胞溶解酶的神经营养活性肽片段(残基17-30)的环形构象。肽体内治疗应用的主要障碍是它们易于受蛋白水解而降解。本专利技术提供了对蛋白水解导致的降解有很好抗性并能够穿过血脑屏障的环状前塞波素(prosaposin)肽模拟物。专利技术概述本专利技术的一个实施方式是一种环状神经营养和镇痛肽，其具有约11到25个氨基酸，包括序列X1X2X3NNX4TX5X6X7X8，其中X1是一种疏水氨基酸(丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸)；X2是一种疏水氨基酸；X3是天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸；N是天冬酰胺；X4是任意氨基酸；T是苏氨酸；X5是谷氨酸或天冬氨酸；X6是任意氨基酸；X7是一种疏水氨基酸；X8是一种疏水氨基酸。该肽优选具有SEQ ID NO:5或6所示的氨基酸序列。本专利技术还提供了一种装于隔片密封小瓶中的含有上述肽的组合物，其与控释材料一起配制成冻干形式、脂质体形式、为适于局部给药的剂型或单元剂型。本专利技术的另一个实施方式是诱导哺乳动物成髓鞘或抑制脱髓鞘的方法，包括给存在脱髓鞘的哺乳动物施用一种药物有效脱髓鞘抑制量的环状肽，其具有约11到25个氨基酸，并包括序列X1X2X3NNX4TX5X6X7X8，其中X1是一种疏水氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸)；X2是一种疏水氨基酸；X3是天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸；N是天冬酰胺；X4是任意氨基酸；T是苏氨酸；X5是谷氨酸或天冬氨酸；X6是任意氨基酸；X7是一种疏水氨基酸；X8是一种疏水氨基酸。在该优选实施方式的一个方面，脱髓鞘是由多发性硬化、缺血性损伤或外伤引起的。优选给药部位为静脉内、肌内、真皮内、皮下、颅内、脑脊液内或局部施用。该肽有利地在药物可接受载体中施用。在该优选实施方式的另一方面，该肽包封于薄层状结构中。该肽优选具有SEQ ID NO:5或6所示的氨基酸序列。在该优选实施方式的另一方面，哺乳动物是人。本专利技术还提供了抑制神经退化或促进神经组织中神经突生长的方法，包括使神经退化抑制有效量的环状肽接触对该退化易感的神经组织，所述环状肽具有约11到25个氨基酸，并包括序列X1X2X3NNX4TX5X6X7X8，其中X1是一种疏水氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸)；X2是一种疏水氨基酸；X3是天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸；N是天冬酰胺；X4是任意氨基酸；T是苏氨酸；X5是谷氨酸或天冬氨酸；X6是任意氨基酸；X7是一种疏水氨基酸；X8是一种疏水氨基酸。该肽优选具有SEQ ID NO:5本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环状肽，其具有约１１到２５个氨基酸，并包括序列Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］ＮＮＸ↓［４］ＴＸ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］，其中Ｘ↓［１］是一种疏水氨基酸（亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸）；Ｘ↓［２］是一种疏水氨基酸；Ｘ↓［３］是天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸；Ｎ是天冬酰胺；Ｘ↓［４］是任意氨基酸；Ｔ是苏氨酸；Ｘ↓［５］是谷氨酸或天冬氨酸；Ｘ↓［６］是任意氨基酸；Ｘ↓［７］是一种疏水氨基酸；Ｘ↓［８］是一种疏水氨基酸。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维E赖特，约翰S奥布赖恩，
申请(专利权)人：迈洛斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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