本发明专利技术涉及可用于生产环状十一氨基酸肽(例如阿拉泊韦(Alisporivir)，一种非免疫抑制性环孢菌素A衍生物)的方法及中间体。将环孢菌素在丁烯基-甲基-苏氨酸侧链处酰基化，然后对其进行开环反应(在肌氨酸和N-甲基-亮氨酸残基之间开环)。对该线性肽中间体进行埃德曼降解(去除N-末端残基)以生成第二线性十肽中间体，例如，当从CsA起始时，该第二线性十肽中间体序列为Val-N(Me)Leu-Ala-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt-Abu-Sar。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及可用于生产环状十一氨基酸肽(例如阿拉泊韦(Alisporivir)，一种非免疫抑制性环孢菌素A衍生物)的方法及中间体。将环孢菌素在丁烯基-甲基-苏氨酸侧链处酰基化，然后对其进行开环反应(在肌氨酸和N-甲基-亮氨酸残基之间开环)。对该线性肽中间体进行埃德曼降解(去除N-末端残基)以生成第二线性十肽中间体，例如，当从CsA起始时，该第二线性十肽中间体序列为Val-N(Me)Leu-Ala-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt-Abu-Sar。【专利说明】生产环状十一氨基酸化的方法 【
】 本专利技术涉及可用于环抱菌素衍生物的开环W及随后用于制备环状多肤（更具体 地说，是环状^^一氨基酸肤例如阿拉泊韦（也称为DEB025、Debio025或Debio))的新方法、 新处理步骤和新中间体。 【
技术介绍
】 本专利技术涉及制备环状多肤例如环状十一氨基酸肤（例如阿拉泊韦）的方法。 如WO 2006/038088所述，阿拉泊韦是一种用于治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染或 经HCV诱发的疾病的亲环素（切P)抑制剂。而且，WO 2009/042892描述了阿拉泊韦用于治 疗多发性硬化症的方法;WO 2009/098577描述了阿拉泊韦用于治疗肌肉萎缩症的方法;WO 2008/084368描述了阿拉泊韦用于治疗叫Irich型先天性肌肉萎缩症的方法。 WO 00/01715描述了阿拉泊韦及其合成法。阿拉泊韦已被分配CAS注册号 254435-95-5O J. F. Guichoux 在"De nouveaux analogues de Cycloposrine A comme agent anti-HIV-l'，PhD thesis, Faculte des Sciences de L' Universite de Lausanne, 2002 中，于W02006/038088中W及于W02008/084368中描述了实验室规模的阿拉泊韦制备方法。 W下表示的环状十一氨基酸肤为式（Ia)的环状多肤，其中n = 2。 阿拉泊韦（式1)是一种式（Ib) 的环状^^一氨基酸肤，其中n = 2, aal为D-MeAla, aa2 为 EltVal。【权利要求】1. 一种制备式3化合物或其盐的方法，其中R是甲基、乙基、丙基或苯基，且R'是甲基或乙基， 该方法包括以下步骤：使环孢菌素 A酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A ;使乙酰基环孢菌 素 A开环；及使已开环的乙酰基环孢菌素 A结晶以获得式3化合物。2. 制备式4的化合物或其盐的根据权利要求1的方法，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基， 该方法包括以下步骤：使式3化合物进行埃德曼降解；及接着使该化合物结晶以获得 式4化合物。3. -种制备式4的化合物或其盐的方法，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基， 该方法包括以下步骤： i) 使环孢菌素 A酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A ; ii) 使乙酰基环孢菌素 A开环；及 iii) 使已开环的乙酰基环孢菌素 A结晶以获得式3化合物或其盐iv) 使式3化合物进行埃德曼降解；及接着 V)使该化合物结晶以获得式4化合物或其盐。4. 一种式3化合物或其盐，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基。5. -种式4化合物或其盐，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基。6. 根据权利要求1或3的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>80%的环孢菌素 A07. 根据权利要求6的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>85%的环孢菌素 A。8. 根据权利要求7的方法，其中该起始物质的纯度以重量分析百分比计是60-80%的 环孢菌素 A。9. 一种由环孢菌素 A、环孢菌素 B、环孢菌素 D或环孢菌素 G制备式3化合物或其盐的 方法，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基， 该方法包括以下步骤：使环孢菌素 A、B、D或G酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A、B、D或 G； 使乙酰基环孢菌素 A、B、D或G开环；及 使已开环的乙酰基环孢菌素 A、B、D或G结晶以获得式3化合物。10. 制备式4化合物或其盐的根据权利要求9的方法，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基， 该方法包括以下步骤：使式3化合物进行埃德曼降解；及接着 使该化合物结晶以获得式4化合物。11. 一种制备式4化合物或其盐的方法，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基， 该方法包括以下步骤： vi) 使环孢菌素 A、B、D或G酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A、B、D或G ; vii) 使乙酰基环孢菌素 A、B、D或G开环；及 viii) 使已开环的乙酰基环孢菌素 A、B、D或G结晶以获得式3化合物或其盐ix) 使式3化合物进行埃德曼降解；及接着 X)使该化合物结晶以获得式4化合物或其盐。12. 根据权利要求9或11的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>90%的环孢菌 素 A。13. 根据权利要求12的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>92%的环孢菌素 A。14. 根据权利要求13的方法，其中该起始物质的纯度以重量分析百分比计是60-80% 的环孢菌素 A。15. -种式3化合物或其盐，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基。16. -种式4化合物或其盐，其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基。【文档编号】C07K7/64GK104284902SQ201380023760 【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年5月8日 优先权日:2012年5月9日【专利技术者】F·高鲁, B·李斯 申请人:诺华股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式3化合物或其盐的方法，其中R是甲基、乙基、丙基或苯基，且R’是甲基或乙基，该方法包括以下步骤：使环孢菌素A酰基化以形成乙酰基环孢菌素A；使乙酰基环孢菌素A开环；及使已开环的乙酰基环孢菌素A结晶以获得式3化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·高鲁，B·李斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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