本文提供了具有氨基酸或短肽的加兰他敏或其3-羟基代谢产物的前药，含有此类前药的药物组合物和用该加兰他敏前药治疗记忆或认知病症的方法。优选为具有缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或对氨基苯甲酸和其单肽、二肽和三肽的侧链的前药。此外，本文提供了避免与加兰他敏施用有关的不良胃肠道副作用或将所述不良胃肠道副作用减至最低，以及用于改善加兰他敏的药动学的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及利用阿尔茨海默病药物加兰他敏的氨基酸和小肽前药来使对药物的胃肠道(GI)不耐受性减至最低并且能够实现更快速的患者调整。此外，随后从前药再生的加兰他敏的药动学的改善允许更低的给药频率，以及改善的患者依从性和响应。
技术介绍
阿尔茨海默病据估计在全世界内影响超过3000万人(Herbert L. E. , (2003)AchNeurol 60、1119-1122和Fact Sheet :Mental and Neurological Disorders WHO Geneva,Switzerland 2001)。其特征在于,令人虚弱的记忆丧失、定向障碍、语言技能损伤、衰退的判断以及情绪紊乱和行为紊乱，最终导致不能完成日常生活的基本活动。其是由β_淀粉样蛋白斑块的沉积(Selkoe(1996)J Biol Chem 27，18295-18298)、神经原纤维缠结的形成(Yen等人(1995) Neurobiol Aging 16, 3381-3387)以及皮质神经元和皮质烟碱乙酰基受体的损失(Larner (1995) Dementia 6, 218-224 和 Zhou 等人(1995) Neurosci Letts 195,89-92)引起的。仅在UK，目前这种疾病影响近700，000人，由于人口老化，此数量预期在2025年前将增至100万以上。目前在UK中这些患者的每年总的治疗费用为170亿英镑(Hone (2007)Pharma Times UK, May,18-20)。阿尔茨海默病的最常见的治疗策略是应用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其用于增加乙酰胆碱(ACh)的脑水平以补偿胆碱能神经元的损失。AChEI包括多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏。这些药物显著改善认知功能，尤其是在该疾病的早期阶段中。如下所示的加兰他敏，(4&5，61 ，8&5)-4&，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并 苯并氮杂环庚三烯_6_醇氢溴酸盐是有效的AChEI，其体外 IC5tl 值为 0. 36 μ M (Thomson 和 Kewitz (1990) Life Sci 46，129-137)。其 O-去甲基代谢产物(如下所示)甚至更有效，IC5tl为0.12 μ M。该代谢产物对乙酰胆碱酯酶的选择性也比对丁酰胆碱酯酶的选择性高得多(分别为39 I和200 I) (Bores等人(1996)。JPharmacol Exp Ther，277，728-738)。加兰他敏是极具价值的试剂，具有被认为有助于其在治疗阿尔茨海默病中的作用的额外的药理学。权利要求1.式I化合物2.权利要求I所述的化合物，其中R1为3.权利要求I所述的化合物，其中R2为4.权利要求2或3所述的化合物，其中每次出现的Raa独立地为缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸侧链。5.权利要求4所述的化合物，其中R2为CH3；η2为I ;且每次出现的R3独立地为H或烷基。6.权利要求I所述的化合物，其中R1为7.权利要求I所述的化合物，其中R1为8.权利要求6或7所述的化合物，其中每次出现的Raa独立地为缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸侧链。9.权利要求6或7所述的化合物，其中R3为H且Raa是缬氨酸的氨基侧链。10.权利要求9所述的化合物，其中R2为CH3；n2为I ;且R3为H。11.权利要求I所述的化合物，其中R1为12.权利要求I所述的化合物，其中R1为13.权利要求11或12所述的化合物，其中X不存在。14.权利要求13所述的化合物，其中每次出现的Raa独立地为缬氨酸或亮氨酸的氨基酸侧链。15.权利要求14所述的化合物，其中每次出现的R3、R4和R5为H;ηι为2或3 ;且n2为16.权利要求15所述的化合物，其中Ii1为2且Raa为缬氨酸的氨基侧链。17.权利要求I所述的化合物，其中R1为18.权利要求I所述的化合物，其中R1为19.权利要求17和18所述的化合物，其中20.权利要求19所述的化合物，其中Ii1为3;n3为I ;n4为O ;X不存在；每次出现的Γ独立地为O或NH ;每次出现的R3独立地为H或烷基；R4和R5为H，并且每次出现的Cy独立地为芳基。21.权利要求20所述的化合物，其中R3为H且Xi为O。22.权利要求19所述的化合物，其中Ii1和n3为O;n4为I ;X'为NH ;R3、R6和R7为H ;且Cy为芳基。23.权利要求19所述的化合物，其中叫、n3和n4为O-X不存在；R3为H ;且Cy为芳基。24.权利要求19所述的化合物，其中ηι、η3和ル为ゎ乂'为NH;も为H;且Cy为芳基。25.权利要求19所述的化合物，其中ηι、n3和n4为O;X'为NH ;も为H;且Cy为杂芳基。26.式Ia化合物27.式Ib化合物28.式Ic化合物29.式Id化合物30.式Ie化合物31.式If化合物32.式Ig化合物33.式Ih化合物34.式47化合物35.式48化合物36.式49化合物37.式50化合物38.权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物相比于加兰他敏表现出更低的不良胃肠道副作用。39.权利要求38所述的化合物，其中所述胃肠道副作用为呕吐、恶心、腹部不适、腹泻或其组合。40.ー种药物组合物，其包含权利要求1-37中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。41.权利要求40所述的药物组合物，其中所述组合物相比于加兰他敏表现出更低的不良胃肠道副作用。42.权利要求41所述的药物组合物，其中所述胃肠道副作用为呕吐、恶心、腹部不适、腹泻或其组合。43.一种用于治疗由疾病引起的认知损伤的方法，所述方法包括给罹患所述认知损伤的患者施用权利要求1-37中任一项所述的化合物。44.权利要求43所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病、血管性痴呆或孤独症。45.权利要求44所述的方法，其中所述化合物为加兰他敏(琥珀酰基-S-缬氨酸)酷、加兰他敏戊ニ酰基PABA酷、加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟こ酸盐、加兰他敏-(S)-缬氨酸酯ニ -三氟こ酸盐、加兰他敏-(S)-缬氨酸酯酒石酸盐、加兰他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟こ酸盐、加兰他敏(琥珀酰基-S-缬氨酸)酷TFA、加兰他敏-琥珀酰基酯或加兰他敏戊ニ酸酯。46.权利要求45的方法，其中所述化合物为加兰他敏(琥珀酰基-S-缬氨酸)酯或加兰他敏戊ニ酰基PABA酷。47.一种用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法，所述方法包括施用权利要求1-37中任一项所述的化合物。48.一种用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法，所述方法包括施用权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中与母体药物的T>5(I%Q■相比，T>5(I%Q■增加至少100%。49.一种用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法，所述方法包括施用权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中与母体药物的T>5(l%emax相比，T > ^cmax增加约200%至约 300%。全文摘要本文提供了具有氨基酸或短肽的加兰他敏或其3-羟基代谢产物的前药，含有此类前药的药物组合物和用该加兰他敏前药治疗本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·弗兰克林，贝纳德·T·戈尔丁，罗伯特·G·泰森，
申请(专利权)人：夏尔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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