协同抗癌组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的组合物和方法，其包括抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂与抗肿瘤核苷酸结合剂、抗肿瘤抗代谢碱基类似物或多西紫杉醇的协同组合物。图１是在Ａ３７５细胞中伊美克（ｉｍｅｘｏｎ）与顺铂、达卡巴嗪（ＤＴＩＣ）、美法仑或多西紫杉醇组合的组合指数数据的示意图。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】协同抗癌组合物相关申请的交互参照本申请要求于2003年12月8号提交的美国临时专利申请No.60/528,181号的优先权，在此将其公开内容以其全部引入作为参考用于所有目的。关于联邦资助研究的申明本专利技术按照由国立卫生研究院国家癌症研究所授予的C A 17094，得到政府资助。政府享有本专利技术的必然权利。专利
本专利技术涉及使用抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和另一种抗肿瘤药的协同组合治疗癌症的方法和组合物，其中所述另一种抗肿瘤药选自抗肿瘤核苷酸结合剂、抗肿瘤抗代谢碱基类似物和多西紫杉醇。专利技术背景许多组合的治疗效果是难于预期的。例如，一些药物之间相互作用降低了治疗效果或引起不期望的副作用。这些药物通常被归类为具有拮抗作用。其它药物组合以单个药物的总和证明它们的治疗效力。这些组合被规类为具有相加作用。仍有其它的药物组合在治疗指数上大于单个药物总和。这些被归类为具有协同作用。出于很多原因，高度期望具有协同作用的组合治疗。例如，协同组合治疗中的每种组分可以以低于单治疗(monotherapy)(即单药物施用)中每种单个药物治疗量的量来使用。而且，通过减少每种药物的量，副作用的风险和/或严重度可被明显降低。此外，组合治疗可显著增加治疗的全面效果。然而，遗憾的是具有协同作用的药物组合的发现很大程度上依靠经验。组合治疗的协同作用可部分用于副作用明显或严重和/或单治疗的效果低于预期的治疗。例如，癌症治疗经常导致患者恶心、呕吐、骨髓抑制和其它严重不适。同样地，治疗病毒感染(例如HIV感染)也导致一种或多种这些类型的副作用。此外，癌症或HIV感染治疗的有效率低于设想的。此外，在治疗病毒感染(例如HIV和HBV感染)和现有化疗中，耐药-->性的形成最近成为主要关注点。当待用药物不足以有力地完全阻止病毒复制，通常发生耐药性。如果在药物存在下病毒能够复制，就有机会突变，直至出现一种尽管药物存在下也能复制的病毒。一旦发生突变，它将不受抑制的生长并很快成为个体中病毒优势株。药物在对抗新株中将逐渐变弱。这也增加了对交叉耐药性的关注。当引起对一种药物的耐药性的突变也引起对另一种药物的耐药性时，出现交叉耐药。一些研究显示相比于单独使用任意一种药物，两种药物的组合延迟了一种或两种药物耐药性的形成。其它研究认为三药组合甚至将进一步扩大这种益处。结果是，预防或至少延迟耐药性的最好方法被认为是使用多药组合治疗。尽管目前一些组合治疗用于治疗癌症和病毒感染，仍需要用于癌症和病毒感染的另外的组合治疗。本专利技术解决了这些和其它问题。专利技术简述令人惊奇的是，已经发现抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂与抗肿瘤核苷酸结合剂、抗肿瘤抗代谢碱基类似物或多西紫杉醇的组合在用于治疗患癌个体时具有协同作用。在第一方面，本专利技术提供了治疗需要治疗的人体中癌症的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的组合物。该组合物包括抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和抗肿瘤核苷酸结合剂。该剂量提供协同治疗性细胞毒作用。在另一方面，本专利技术提供了治疗需要治疗的人体中癌症的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的组合物。该组合物包括抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和抗肿瘤抗代谢碱基类似物。该剂量提供协同治疗性细胞毒作用。在另一方面，本专利技术提供了治疗需要治疗的人的癌症的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的组合物。该组合物包括抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和多西紫杉醇。该剂量提供协同治疗性细胞毒作用。附图说明图1是在A375细胞中伊美克(imexon)与顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、美法仑或多西紫杉醇组合的组合指数数据的示意图。图2是在8226/s细胞中伊美克与顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、美法仑或多西紫杉醇组合的组合指数数据的示意图。-->图3是在A375细胞中伊美克与阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶或吉西他滨组合的组合指数数据的示意图。图4是在8226/s细胞中伊美克与阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶或吉西他滨组合的组合指数数据的示意图。图5是在A375细胞中伊美克与甲氨蝶呤或多柔比星组合的组合指数数据的示意图。图6是在8226/s细胞中伊美克与地塞米松、多柔比星、甲氨蝶呤或紫杉醇组合的组合指数数据的示意图。图7是在A375细胞中伊美克与地塞米松、紫杉醇或长春瑞滨组合的组合指数数据的示意图。图8是在8226/s细胞中伊美克与长春瑞滨组合的组合指数数据的示意图。图9是在小鼠中伊美克与吉西他滨组合的抗胰腺癌作用示意图。图10是在小鼠中伊美克与阿糖胞苷组合的抗白血病作用示意图。图11是体外人多发性骨髓瘤细胞(8226/s)中伊美克与拓扑异构酶抑制剂伊立替康组合的抗拮抗作用示意图。专利技术详述I定义如这里所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物和恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。癌症的实例包括脑、胸、宫颈、结肠、头颈部、肝、肾、肺、非小细胞肺、黑素癌、间皮瘤、卵巢、肉瘤、胃、子宫和成神经管细胞瘤的癌症。另外的实例包括：何杰金(氏)病、非何杰金(氏)病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌、恶性胰脏胰岛瘤、恶性类癌症瘤、膀胱癌、恶变前皮肤病损、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血综合症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺内外分泌部分赘生物和前列腺癌。术语“白血病”概括地指的是成血器官的恶化的、恶性疾病，并且通常以血和骨髓中粒细胞和它们的前体的紊乱性增殖和发育为特征。通常白血病的临床分类是基于(1)急性或慢性疾病的持续时间和特点；(2)涉及细胞的类型；-->骨髓样的(骨髓内产生的)、淋巴样的(成淋巴的)或单核细胞的；和(3)在白血病性血液或非白血病性血液(亚白血病)中异常细胞数目的增加或不增加。因可预估体内的抗白血病活性，P388白血病模型被广泛接受。据信在P388分析中测试阳性的化合物一般将显示体内某种水平的抗白血病活性，不论待治疗非白血性白血病的类型。因此，本专利技术包括治疗非白血性白血病的方法，以及优选治疗治疗急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前中幼粒细胞白血病、成熟T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、leukocythemic白血病、嗜碱性白血病(basophylic leukemia)、母细胞白血病、牛白血病、慢性中幼粒细胞白血病、白血病皮肤、胚胎白血病、嗜酸性性细胞白血病、Gross′白血病、毛细胞白血病、血小板细胞白血病、血胚细胞白血病、组织细胞白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞白血病、淋巴白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、淋巴生成白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小髓母细胞白血病、单核细胞白血病、成粒细胞白血病、中幼粒细胞白血病、髓样粒细胞白血病、粒单核细胞白血病、Naegeli白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、前中幼粒细胞白血病、里德尔细胞白血病、Schilling′s白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞白血病的方法。术语“肉瘤”一般是指由类似胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，并且一般由紧密填充地细胞组成，这些细胞嵌入纤维或相似物质。可用抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和抗癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要治疗的人类患者中癌症的方法，所述方法包括施予患者治疗有效量包含抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和抗肿瘤核酸结合剂的组合物，所述量提供协同的治疗性细胞毒性作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-8 60/528,1811.一种治疗需要治疗的人类患者中癌症的方法，所述方法包括施予患者治疗有效量包含抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和抗肿瘤核酸结合剂的组合物，所述量提供协同的治疗性细胞毒性作用。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂包含氮丙啶环。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂未取代的或非取代的氮丙啶-1-羧酰胺。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂具有下式：其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由以下所组成的组：氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基和取代或非取代的杂芳基，其中R4和R5任选地连接形成取代的或非取代的5至7元环。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂为伊美克。6.根据权利要求4所述的方法，其中R4为氰基。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤核酸结合剂为抗肿瘤的DNA结合剂。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤核酸结合剂选自由以下所组成的组：氮芥、丝裂霉素衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基尿素、铂络合物、六甲蜜胺和咪唑羧酰胺。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤核酸结合剂选自由以-->下所组成的组：氮芥、咪唑羧酰胺和铂络合物。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗肿瘤核酸结合剂选自由以下所组成的组：美法仑、环磷酰胺、卡莫司汀、双氯乙基甲胺、噻替派、苯丁酸氮芥、罗氮芥、异环磷酰胺、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、奥沙利铂和达卡巴嗪。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、β-淋巴细胞浆细胞瘤、卵巢癌、黑素瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的胰腺癌为胰的腺癌。13.根据权利要求5所述的方法，其中所述的抗肿瘤核酸结合剂不能为环磷酰胺。14.一种治疗需要治疗的患者中癌症的方法，所述的方法包含施予患者治疗有效量包含抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂和抗肿瘤抗代谢基类似物的组合物，所述的量提供协同的治疗性细胞毒性作用。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的抗肿瘤硫醇结合线粒体氧化剂包含氮丙啶环。16.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特T多尔，大卫S阿尔博兹，伊万M赫什，
申请(专利权)人：美国亚利桑那大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]