卡泊芬净衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的环六肽、制备所述环六肽的方法和所述环六肽的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新颖的环六肽、制备所述环六肽的方法和所述环六肽的用途。专利技术背景环肽是其中的端胺基和端羧基形成内部肽键的多肽。一些环肽由于它们有益的药用性能而被人们所知。一个很好的实例是棘白菌素(echinocandin)类，其是有效的抗真菌剂。棘白菌素通过酶1，3-β-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制来抑制细胞壁中葡聚糖的合成。棘白菌素被用在念珠菌病和曲霉病中，它们对一些酵母(Candida的大部分物种)有杀真菌性，对一些霉菌有抑制真菌性并对双态性真菌(Blastomyces和Histoplasma)有适当的或最低程度的活性。它们还具有针对真菌Pneumocystiscarinii的孢子的活性。棘白菌素可以是天然存在的化合物，但也可以通过全合成或者通过对天然存在或天然产生的前体进行合成修饰或遗传修饰获得，其中后一类被称为半合成棘白菌素。棘白菌素B是纽莫康定型的第一棘白菌素中的一种，其不能在临床上使用，因为溶血风险度高。然而，制备和筛选棘白菌素的半合成类似物产生了西洛芬净(cilofungin)，西洛芬净是进入临床试验的第一棘白菌素类似物。之后的棘白菌素类半合成纽莫康定类似物被发现具有类似或改善的抗真菌活性并具有较低的毒性。这些较新的棘白菌素类中首先被批准的是卡泊芬净，稍后米卡芬净和阿尼芬净也被批准。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净均是可衍生自天然存在的棘白菌素类(例如棘白菌素B、纽莫康定A0或纽莫康定B0)的半合成棘白菌素。目前能够在市场上买到的化合物的一个缺点是口服生物利用度低，因此它们必须静脉内给药。尽管如此，棘白菌素类现在不仅已成为Candida的首选治疗之一，而且用于治疗由Aspergillus、Blastomyces、Coceidioide和Histoplasma引起的真菌感染。尽管自然界能够提供半合成环肽的复杂化学结构的实质性部分，而且在许多情况下全部的手性中心具有所需的构型，然而一个主要的缺点在于发酵过程中经常形成副产物并被保留下来，最终成为杂质。只有在极少数的情况下能够按一定方式调控发酵工艺以避免这些杂质形成。尤其是当这些杂质与主要产物在结构上密切相关时，除去它们通常是很繁琐冗长的；而且当涉及的主要产物化学上不稳定和/或易于外消旋化时，常常需要前所未有的纯化方法。更具体地，从发酵获得的纽莫康定B0制备卡泊芬净((1)，R＝H)是这样的方法，其中控制杂质是重要的问题且事实上控制杂质是一些较早研究(例如，US2009/0291996和US2009/0324635以及其中引用的参考文献)的主题。卡泊芬净生产中的杂质控制的进一步改善是本文所述专利技术的基础之一。制备卡泊芬净登记批次之后，在某些HPLC痕迹中观察到：主卡泊芬净峰的下降侧存在肩状突起；文献中迄今未描述这种肩状突起。虽然这种现象(即，不想要的副产物的形成)的原因目前不得而知，但本专利技术中的问题是测定讨论中的化合物的化学结构和设计分析方法来确定卡泊芬净批次中是否存在这种杂质。此外，另一个目标是提供新的药物活性化合物，以进一步改善治疗真菌感染可用的抗真菌药物的范围。考虑到针对现存药物的耐药性不断发展的问题，后者很重要。专利技术详述本专利技术的一个目标是改善棘白菌素活性药物成分的分析和纯化。具体地，本专利技术的一个目标是预测、鉴定和获得不想要的化合物，所述不想要的化合物可能出现在卡泊芬净生产中和卡泊芬净可能暴露于的某些条件(例如，湿度、高温或者，如本专利技术中的情况，氧化环境)下的储存中。更具体地，本专利技术的目标是在分析程序中鉴定、获得和应用迄今尚未报道的杂质。此外，本专利技术的一个目标是鉴定和分离可能有抗真菌性质的新化合物。在第一方面，本专利技术提供通式(1)的化合物，其中R是羟基或其盐。当在本文中使用时，术语“卡泊芬净羟胺”指的是所述通式(1)的化合物，其中R是羟基。因为卡泊芬净羟胺很可能是有药物活性的抗真菌剂，所以卡泊芬净羟胺的盐优选地是药学上可接受的盐。在本文中使用时，术语“药学上可接受的盐”表示卡泊芬净羟胺的无毒盐，其包括一元酸和二元酸形式，它们通常通过使卡泊芬净羟胺(即，游离碱)与合适的有机或无机酸反应来制备。适合作为酸加成盐以及作为提供季盐的阴离子的盐的药学上可接受的盐是来自下述酸的那些，所述酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、帕莫酸(pamoicacid)等，并包括与BergeS.M.等人(J.Pharm.Sci.(1977)66(1)，1-19)中所列出的药学上可接受的盐有关的其它酸，和与StrickleyR.G.(J.Pharm.Sci.Technol.(1999)53(6)，324-349)中所列出的盐形式的抗衡离子有关的酸。药学上可接受的盐的优选实例是与有机酸的酸加成盐，所述有机酸包括至少一种选自下组的有机酸，所述组由乙酸、柠檬酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、帕莫酸、丙酸、琥珀酸和酒石酸组成。最优选的实例是卡泊芬净羟胺的二乙酸盐。在一个实施方式中，卡泊芬净羟胺或其盐是组合物的主要组分或唯一组分。这种组合物具有多种用途，例如作为分析物和/或药物，如本专利技术的第三部分中进一步详述。在另一个实施方式中，卡泊芬净羟胺或其药学上可接受的盐是包含所述化合物和通式(1)的化合物(其中R是氢，即卡泊芬净)组合的组合物的一部分。优选地，所述组合物中卡泊芬净羟胺的含量为0.01-2重量％，更优选地0.02-1.5重量％，最优选地0.025-1.0重量％。在另一个实施方式中，卡泊芬净羟胺或其盐或包含所述化合物的组合物是无定形的形式。这种形式优选地是冷冻干燥粉末。因此，本专利技术还提供固体形式、例如粉末形式、优选地冷冻干燥粉末形式的药物组合物，所述冷冻干燥粉末能够通过、优选地通过水性溶液(优选地是通过本专利技术的第二方面中所述的色谱法程序得到的溶液)的冷冻干燥得到。冷冻干燥之前，可任选地对在色谱法之后得到的溶液实施本领域技术人员已知的脱盐技术。最后得到的冷冻干燥粉末适合制造用于通过肠胃外给药而得到的液体，例如用于皮下、静脉内、腹腔内或肌肉内给药(优选地，静脉内给药)的可注射制剂。在第二方面，本专利技术提供制备卡泊芬净羟胺的方法，所述方法包括：使卡泊芬净或其盐与氧化剂接触。在优选的选项中，所述方法还包括纯化和分离。利用色谱法可有利地实现纯化。可利用正相或反相技术进行色谱法。在优选的实施方式中，在反本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(1)的化合物或其盐，其特征在于：R是羟基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.11 EP 13183974.81.通式(1)的化合物或其盐，
其特征在于：R是羟基。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是与有机酸
的酸加成盐，所述有机酸包括至少一种选自由乙酸、柠檬酸、谷氨酸、乳
酸、马来酸、苹果酸、草酸、帕莫酸、丙酸、琥珀酸和酒石酸组成的组中
的有机酸。
4.权利要求3所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是二乙酸
盐。
5.组合物，其包含根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物和通式
(1)的化合物，其中R是氢。
6.根据权利要求5所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗斯·伯纳德斯·玛利亚·格罗恩，彼得·菲利普·兰克豪斯特，布尔汗·奥匝普，罗伯特斯·马特修斯·帕特·德，
申请(专利权)人：中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL