卡泊芬净制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含作为用于预防和/或治疗真菌感染的活性组分的卡泊 芬净的药学上可接受的盐的药物组合物。所述的组合物还包括特定的填充 剂和少量pH调节剂或不含pH调节剂，并且可以为液体或固体形式，例如 可以为冻干组合物。所述的组合物显示出良好的稳定性和从冻干产品再溶 解形成的溶液中减少量的低于可见的颗粒物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含药物活性组分的用于预防和/或治疗真菌感染和/或由 所述感染产生的病症的药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及包含作为活性组分的化合物卡泊芬净、具体的填充剂和少量或无额外的pH调节剂的 组合物，其为液体或固体组合物，例如冻干组合物。已知其为有效的抗真菌药和抗原生动物药。属于棘球白素族的氮杂环六肽 化合物卡泊芬净具有CAS登记号162808-62-0和CAS名l-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基-N、(10，12-二甲基-l-氧代十四烷基-4-羟基-L-鸟氨酸l-5-(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸卜肺念定Bo(Merck Index online, 2001-2005 版，Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ， USA)。卡泊芬净以各 种药学上可接受的盐的形式存在，诸如，例如在欧洲专利EP 0 904 098 Bl 中所述的二乙酸卡泊芬净。卡泊芬净及其制备方法描述在例如WO 94/21677和EP 620232中，这些文献中特别披露了在许多其它氮杂环六肽 化合物及其药学上可接受的盐中特别用于控制霉菌病感染的卡泊芬净，诸 如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或其它的酸加成盐。已经描述了卡泊芬净(tris)-三氟乙酸盐及其(tris)-盐酸盐。W096/24613中披露了制备卡泊芬净且特别 是卡泊芬净二乙酸盐的其它方法。卡泊芬净可有效预防和/或治疗因丝状真 菌和酵母，诸如曲霉菌属的种类(AspergiHus sp.)、球孢菌属的种类 (Coccidioides sp.)、芽生菌属的种类(Blastomyces sp.)和/或假丝酵母属的种 类(Candida sp.)导致的感染，并且用于预防和/或控制和/或治疗诸如因杰氏 肺嚢虫(Pneumocystis jiroveci)(以前分类为卡氏肺嚢虫(Pneumocystis carinii))导致的肺炎这类感染。可以通过肠胃外，例如经静脉内，使用为冻 干或液体制剂的组合物施用卡泊芬净。欧洲专利EP 0卯4 098 Bl或美国专利US 5,952,300中披露了包含卡泊 芬净、25 mM - 50 mM额外的乙酸盐緩沖剂和填充剂诸如蔗糖和/或甘露糖 醇或其混合物的冻干制剂。认为所述的制剂因使用了乙酸盐緩沖剂而不是 酒石酸盐緩冲剂而具有增强的化学稳定性。据报导改变成乙酸盐緩冲剂导 致较少的降解产物并且产生具有延长贮存期限的更稳定的冻干制剂。冻干 成用于肠胃外、特别是静脉内施用的终产品的液体制剂的制备是耗时的并 且操作复杂，由此需要2步pH调节。另夕卜，据报导使用载体溶液，诸如，例如注射用水，或生理盐水或5% 葡萄糖水溶液再溶解这类冻干药物组合物可能导致在溶液中形成可见的和 /或低于可见的颗粒，正如在涉及泮托拉唑注射剂的WO 02/41919 Ar中所 述。可注射的溶液，诸如由无菌，例如冻干固体再溶解的溶液一般应基本 上不含可以用视力观察到的颗粒。为了患者的安全，还需要这类可注射溶 液具有低数量的^f氐于可见的颗粒。这类颗粒可以为外来的颗粒，例如来源于包含冻干产品的玻璃小瓶。这类低于可见的颗粒例如可以导致静脉内接受再溶解产品的患者栓塞的风险增加。已知乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐 一般用于减少预期用于肠胃外施用的常规药物制剂中的颗粒形成，例如再 溶解的冻干固体或随时可用的液体液体制剂，诸如，例如如WO 02/41919 Al中对泮托拉唑制剂所述和US 6，900，184 B2中对含哌拉西林他唑巴坦的 组合物所述。期望提供包含卡泊芬净的液体或冻干组合物，它具有减少数量的低于 可见的颗粒以便甚至在不添加任何额外的EDTA或相关物质的情况下增加 患者的安全性。此外，期望这类组合物具有良好的稳定性和长的贮存期限 并且可以通过简便和快速的方法进行生产。此外，期望卡泊芬净的其它盐为本领域技术人员提供使用卡泊芬净的 可选择盐形式的可能性。所述的新的盐应是稳定的，应能够进行大规模制 备并且在制备包含卡泊芬净盐的药物组合物时应易于操纵。专利技术概述本专利技术人目前令人意外地发现包含卡泊芬净的药学上可接受的盐和药 学上可接受的赋形剂、诸如适合于形成冻干饼状物的填充剂的药物组合物 在仅有少量pH调节剂且甚至在基本上没有任何额外pH调节剂或緩冲剂 存在下，例如在没有任何额外的乙酸盐緩冲剂或任意其它已知为緩冲剂和/ 或具有緩冲容量的物质存在下令人意外地稳定。本专利技术人已经发现，仅添加少量pH调节剂、诸如添加用量低于0.3 摩尔当量的所述卡泊芬净盐的乙酸足以获得稳定的制剂。本专利技术人进一步 发现，如果使用卡泊芬净的药学上可接受的盐，例如二乙酸卡泊芬净，那 么添加pH调节剂甚至不一定获得稳定的制剂。此外，本专利技术人已经发现，本专利技术的组合物在冻干后用溶剂再溶解时， 尽管不存在EDTA或相关化合物，但是仍然表现出显著减少数量的低于可 见的颗粒。甚至更令人意外地，本专利技术的组合物与包含EDTA钠的组合物 相比表现出更为减少数量的颗粒。因此，本专利技术提供了药物组合物，其包含a) 卡泊芬净的药学上可接受的盐，b) 用量低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐的额外pH调节剂，和c) 有效形成冻干饼状物的药学可接受量的赋形剂，优选填充剂。 优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净，且填充剂优选由一种或多种填充剂组成，在本文中也称作填充糖类，优选甘露糖醇、蔑 糖或其组合。在本专利技术的另一个方面中，本专利技术的组合物基本上不含任何额外的pH 调节剂。另外，本专利技术提供了可通过冻干如上所述的本专利技术药物组合物获得的 冻干粉。该冻干粉适合于再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。 此外，本专利技术提供了可通过用水溶液再溶解所述冻干粉获得的药物组合物， 所述的水溶液优选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸曱酯 和/或对羟基苯曱酸丙酯和/或0.9%节醇的抑菌注射用水，或生理盐水 (normal saline)或生理盐7JC(physiological saline)，例:ft口 0.9 %氯4匕钠溶液， 或0.45 %或0.225 %氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。本专利技术进一 步提供了本专利技术组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动 物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺嚢虫导致的真菌 感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。本专利技术还提供了制备含卡泊芬净的药学上可接受的盐的药物组合物的 方法，该方法包括下列步骤1) 将填充剂或填充剂的组合溶于水；2) 将卡泊芬净的药学上可接受的盐加入到步骤l)中获得的溶液中并 且溶解它；3) 加入低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐的额外的pH调节剂；4) 过滤步骤3)中获得的溶液；5) 冷冻步骤4)中获得的溶液，并且6) 冷冻干燥冷冻的溶液。本专利技术在另一个方面中提供了按照上述方法制卡泊芬净的药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其中不包括步骤3)。 另外，本专利技术提供了可通过上述方法获得的组合物。 本专利技术的药物组合物令人意外地稳定，即它们包含与包含额外大量乙 酸或乙酸盐緩冲剂的常规组合物中观察到的相差无几乃至低于它们的低数 量的总体杂质。此外，本专利技术的组合物与乙酸盐緩冲的常规制剂和/或含 EDT本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含　ａ）卡泊芬净的药学上可接受的盐；　ｂ）额外的ｐＨ调节剂，其用量低于０．３摩尔当量的所述卡泊芬净盐；和　ｃ）有效形成冻干饼状物的药学可接受量的赋形剂，优选填充剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.26 EP 06117886.9;2007.6.6 EP 07109723.21.)药物组合物，其包含a)卡泊芬净的药学上可接受的盐；b)额外的pH调节剂，其用量低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐；和c)有效形成冻干饼状物的药学可接受量的赋形剂，优选填充剂。2. )权利要求l的药物組合物，其中所述的卡泊芬净的药学上可接受 的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、 丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸、谷氨酸或朴酸。3. )权利要求1或2的药物组合物，其中所述的卡泊芬净的药学上可 接受的盐为二乙酸卡泊芬净。4. )权利要求1 - 3中任意项所述的药物组合物，其中卡泊芬净盐与额 外的pH调节剂的摩尔比大于4: 1，特别是大于10: 1。5. )权利要求1-4中任意项的药物组合物，其中额外的pH调节剂为 乙酸。6. )任意上述;)5L利要求的药物组合物，其中所述的填充剂由一种或多 种填充剂组成。7. )权利要求7的组合物，其中所述的填充剂为甘露糖醇、蔗糖或其 组合。8. )任意上述权利要求的药物组合物，其包含a) 以卡泊芬净碱计算的约0. 1 mg/ml -约500 mg/ml，优选约20 mg/ml -约60 mg/ml的卡泊芬净，b) 药学可接受量的pH调节剂，优选乙酸，其可有效提供约5-约7， 优选约5. 5-约6. 5的pH值，c) 约10 mg/ml -约200 mg/ml，优选约40 mg/ml -约60 mg/ml的为 填充剂的赋形剂，优选填充糖类的混合物，其可有效形成冻干饼状物，和水。9. )权利要求8的药物组合物，其包含a) 以卡泊芬净碱计算的约42 mg/ml卡泊芬净，相当于46. 6 mg的二 乙酸卡泊芬净，b) 药学可接受量的pH调节剂，优选乙酸，其可有效提供约6. 0的pH值，c) 约50 mg/ml的填充剂，其为约20 mg/ml甘露糖醇与约30 mg/ml 蔗糖的混合物，和水。10. )任意上述权利要求的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·韦尔茨，G·斯蒂鲍尔，A·施马尔达，H·延内魏因，I·马赫尔，J·卢德谢尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：CH