分离卡泊芬净的方法技术

本发明专利技术涉及分离卡泊芬净的方法和由此获得的二乙酸卡泊芬净的新晶型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 专利
本专利技术设及和由此获得的二乙酸卡泊芬净（caspo化ngin diacetate)的新晶型。 发巧背景 (1) 环肤是末端氨基和末端簇基形成内部肤键的多肤。一些环肤由于它们有益的药 用性能而被人们所知。一个很好的实例是棘白菌素（echinocandin)类，其是有效的抗真 菌剂。环肤可W是天然存在的化合物，但也可W通过全合成获得或者通过对天然存在或天 然产生的前体进行合成修饰或基因修饰获得，其中后一类被称为半合成环肤。医药方面 有用的棘白菌素的实例是环六肤：阿尼芬净（ani化Ia化ngin)、卡泊芬净（caspo化ngin)、 西洛芬净（cilo化ngin)和米卡芬净（mica化ngin)，它们对治疗真菌感染，特别是由 Aspergillus、Blastomyces、Candida、Coccidioides和Histoplasma弓I起的真菌感染是有 益的。 卡泊芬净（l--妒-(10, 12-二甲基-1-氧代十四 烷基）-4-径基-心鸟氨酸]-5--纽莫康定的;（1)其中Ri =-畑(邸2)2畑2，尺2=-"0)(邸2)8邸(邸3)邸2邸(邸3)邸2邸3，尺3=-扎1?4=-(邸2)2畑2，尺5 =-H)是可由天然存在的棘白菌素（例如棘白菌素B、纽莫康定A。或纽莫康定B。）衍生得 到的半合成环六肤。 尽管自然界能够提供半合成环六肤的复杂化学结构的实质部分，而且在许多情况 下全部的手性中屯、具有所需的构型，然而一个主要的缺点在于发酵过程中经常形成副产物 并在方法中保留下来，最终成为杂质。只有在极少数的情况下才能将发酵工艺调整为避免 杂质形成的方式。尤其是当运些杂质与主产物在结构上密切相关时，除去它们通常是很繁 琐冗长的，而且当设及的主产物化学上不稳定和/或易于外消旋化时，常常需要前所未有 的纯化途径。 由发酵获得的纽莫康定B。制备卡泊芬净（1)是运样的方法，其中杂质的去除是重 要的问题。在纽莫康定B。发酵期间出现的众多结构相关的杂质已被描述。所述杂质的实 例是有额外甲基官能团的化合物（例如纽莫康定A。、纽莫康定Ai、纽莫康定A2、纽莫康定A3、 纽莫康定A4、纽莫康定Ag、纽莫康定Ae)、缺少1个或2个径基的化合物（例如纽莫康定Bi、 纽莫康定B2、纽莫康定Bs、纽莫康定Be、纽莫康定E。）、有4-径基脯氨酸而非3-径基脯氨酸 基团（moiety)的化合物（纽莫康定C。)、有额外径基的化合物（例如纽莫康定D。、纽莫康定 〇2)或者最近描述的杂质A扣S2009/0324635)，其中，在卡泊芬净结构中，一个径基-心鸟 氨酸基团被k丝氨酸基团取代。 阳00引最近，在WO2012/117038中公开了利用色谱法和结晶制备氮杂环六肤的方法。虽 然该方法适合实验室规模制备高纯度的卡泊芬净，但仍然需要工业上可应用（即，在较大 规模上，使用更适合的设备）且产生具有（更）有利的形态的产物的替代方法。 发巧详沐 在本专利技术的第一方面，公开了，所述方法包括：向在醇中的卡 泊芬净溶液中加入液态醋，随后分离由此获得的固体材料，其特征在于：所述加入在不诱钢 反应器中进行。优选地，液态醋是溶剂，例如醇例如乙醇、异丙醇、甲醇和丙醇的乙酸醋、甲 酸醋或丙酸醋。优选的实例是乙酸乙醋、乙酸异丙醋、乙酸甲醋和乙酸丙醋。在加入液态醋 之前，卡泊芬净溶解在其中的醇优选地是烷基醇，其中碳原子的数目为1-4,更优选地2-3。 在运方面优选的醇是乙醇、异丙醇、甲醇和丙醇。 在第一个实施方式中，溶解在醇中的卡泊芬净的量具有一定浓度。由于结晶过程 中的产物损失通常很大程度上归因于母液损失且母液损失的相对量随浓度增加而减少，所 W应用3-200g.L1，优选地4-150g.L1，更优选地5-lOOg.L1和最优选地IO-100g.L1的卡泊 芬净在所述醇中的浓度是有利的。为了最佳的产率和产物质量，存在于在醇中的卡泊芬净 溶液中的水量最好保持低于20 %，优选地低于10 %。在醇中的卡泊芬净溶液中的含水量的 优选范围为0. 1 % -20 %，优选地0. 2 % -15 %，更优选地0. 3 % -10 %，最优选地0. 4% -8 %。 在第二方面，方法可在本领域技术人员已知的多种容器中进行。实例是不诱钢反 应器、搪玻璃反应器、玻璃反应器且所有均可W多种模式例如分批反应器模式、连续揽拌槽 式反应器模式（CSTR)或塞流反应器模式（PFR)运行。出乎意料地发现：取决于所选择容器 的类型，可获得本专利技术的第二方面所概述的不同形态的二乙酸卡泊芬净。因此，可通过在不 诱钢反应器中进行本专利技术的方法来获得在分离程序中具有有利特性的新晶型（即，A型）， 而在玻璃反应器中进行该方法时获得另一种晶型（即，B型）。各种类型的容器中所应用的 体积与所需的应用有关。典型地，玻璃反应器适用于0. 05-500^优选地0.I-I(K)L范围的体 积，而不诱钢反应器便利地用于5-5000^优选地IO-IO(K)L范围的体积。 可如WO2012/041801中所述便利地获得在醇例如乙醇中的卡泊芬净溶液。 在本专利技术的第二方面，公开了结晶二乙酸卡泊芬净。在一个方面，所述结晶二乙酸 卡泊芬净的特征是选自下组的数据，所述组由W下组成： (a)具有在 2. 91 + 0. 2、3. 07 + 0. 2、5. 09 + 0. 2、5. 38 + 0. 2、5. 78 + 0. 2、 6. 12 + 0. 2、8. 96 + 0. 2和10. 19 + 0. 2度2- 0的峰的X畑粉末衍射谱； 化）图1中所描述的邸D粉末衍射谱； (C) (a)和化）的组合。 合适地，可通过在不诱钢反应器中进行本专利技术第一方面的方法来获得上述产物 (称为A型）。所述XRD粉末衍射谱还具有W下特征：在3. 07 + 0. 2度2- 0的峰的强度和 在9. 0 + 0. 2度2-0区域的任何峰的强度之间的比率为至少5。然而，从WO2012/041801 可知，A晶型的XRD粉末衍射谱在不同于B型的XRD粉末衍射谱的位置显示出峰，更显著的 差异之一在于在约3. 0 + 0. 1度2- 0的谱：B型的特征是在该区域有单个主峰，而A型的特 征是存在两个主峰。 相比之下，当在玻璃反应器中进行本专利技术第一方面的方法时，获得了被称为B型 的结晶二乙酸卡泊芬净，其具有不同的选自下组的XRD粉末衍射谱特征，所述组由W下组 成： (a)具有在 2. 98 + 0. 2、5. 12 + 0. 2、6. 00 + 0. 2、6. 66 + 0. 2、7. 90 + 0. 2、 9. 06 + 0. 2、10. 20 + 0. 2和10. 42 + 0. 2度2- 0的峰的X畑粉末衍射谱； 化）图3中所描述的邸D粉末衍射谱； (C) (a)和化）的组合 所述邸D粉末衍射谱还具有W下特征：在2. 98 + 0. 2度2-0的峰的强度和在 9. 0 + 0. 2度2- 0区域的任何峰的强度之间的比率为至少5。 本专利技术的结晶化合物（即A型）具有低含水量，运大大增强了在严苛胆存条件 下的稳定性。因此，本专利技术的结晶二乙酸卡泊芬净的含水量可为0.1%-10% (重量/重 量）。本专利技术的二乙酸卡泊芬净产物中含水量的范围的实例为0本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离卡泊芬净的方法，所述方法包括向在醇中的卡泊芬净溶液中加入液态酯，随后分离由此获得的固体材料，其特征在于所述加入在不锈钢反应器中进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特斯·马特修斯·帕特·德，尼拉·特瓦利，鲁普·辛格·亚达夫，
申请(专利权)人：中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL