卡泊芬净的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡泊芬净的制备方法，包括用对甲苯硫酚取代纽莫康定B

The preparation method of caspofungin

The invention relates to a preparation method of caspofungin, including the use of thiocresol to replace Niumo Kangding B

【技术实现步骤摘要】
卡泊芬净的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体而言涉及一种卡泊芬净的制备方法。
技术介绍
卡泊芬净(Caspofungin)为肺白菌素B0的半合成衍生物，结构如下所示，其醋酸盐于2001年在美国首次上市。卡泊芬净是一种广谱抗生素，适用于经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染，念珠菌血(症)以及包括腹部脓肿、腹膜炎、胸膜腔的念珠菌感染，食管念珠菌病，对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病等。卡泊芬净通常由纽莫康定B0(PneumocandinB0，式(I))经还原剂还原其酰氨基，以及用乙二胺取代其羟基获得。WilliamR.Leonard,Jr等(J.Org.Chem.2007,72,2335-2343：SynthesisoftheAntifungalβ-1,3-GlucanSynthaseInhibitorCANCIDAS(CaspofunginAcetate)fromPneumocandinB0)公开了采用苯硫酚取代纽莫康定B0的4,5-二羟基鸟氨酸上的5位羟基，然后用还原剂还原酰氨基，最后用乙二胺取代苯硫基得到卡泊芬净。然而上述方法中使用的苯硫酚是剧毒化学品，且有恶臭和刺激性，不适合工业化生产。中国专利申请CN102219833A采用2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑取代纽莫康定B0的4,5-二羟基鸟氨酸上的5位羟基，然后用还原剂还原酰氨基，最后用乙二胺取代1-苯基-四氮唑-5-巯基得到卡泊芬净。该方法采用的2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑价格昂贵，且反应结束后难以去除。同时，上述合成方法中第二步反应产物(式(IV))均需用到制备色谱纯化，由于色谱纯化价格昂贵、操作复杂、且所需时间较长，而式(IV)化合物并不稳定，在纯化过程中容易产生降解，且降解产物难以分离纯化，因此该方法并不适合工业化生产。由于卡泊芬净化学结构复杂，多个杂质与卡泊芬净结构接近，导致其物理化学性质近似、难以分离纯化，现有技术中需经多次制备色谱柱纯化才能得到药用纯度的卡泊芬净。CN102153616A公开了一种经采用大孔吸附树脂分离纯化卡泊芬净的方法，获得了纯度>99％的卡泊芬净，然而申请人重复了该申请中公开的方法，并未获得说明书中公开的技术效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤：步骤1.式(I)化合物与对甲苯硫酚反应生成式(II)化合物，式(II)化合物与还原剂反应生成式(III)化合物，向反应体系中加入有机溶剂析出式(III)化合物步骤2.式(III)化合物与乙二胺反应生成卡泊芬净作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选为乙腈。作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，还原剂为硼烷四氢呋喃。可选的，上述步骤2中，反应生成的卡泊芬净经制备色谱柱纯化。可选的，上述步骤2中，反应生成的卡泊芬净先经大孔吸附树脂纯化，然后再经制备柱纯化。作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，制备式(III)化合物时反应溶剂为四氢呋喃。作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，制备式(II)化合物时反应溶剂为乙腈，加入醋酸钠水溶液析出式(II)化合物。本专利技术避免了现有技术中多次制备色谱柱分离纯化操作，降低了反应时间，避免了中间体的降解，简化了操作，并获得了高纯度、高收率的卡泊芬净，特别适合工业化生产。具体实施方式下面的实施例用以阐明本专利技术，但不意味着对本专利技术有任何限制。实施例1卡泊芬净的制备搅拌下于100L反应罐中加入47.5kg乙腈，通入氮气保护，加入2.0kg式(I)化合物和458g苯硼酸，搅拌10分钟后，加700g对甲苯硫酚，降温，料液温度控制在-20～-15℃反应2小时后，缓慢滴加845g三氟甲磺酸。滴加过程中料液温度控制在-20～-15℃，滴加结束后，料液温度控制在-20～-15℃搅拌反应4小时，HPLC跟踪监测至原料基本反应完全。反应结束后，加入醋酸钠溶液(462g无水醋酸钠加入6.8kg水配制)，升温，控制料液温度在20～30℃搅拌2小时。降温，控制料液温度-5～0℃搅拌20分钟。甩滤至无液体流出，滤饼用预冷至0～5℃的乙腈/水溶液(3.6kg乙腈：0.5kg水)搅拌洗涤10分钟，甩滤至无液体流出。将所得湿品25～35℃鼓风干燥12小时，所得固体粉碎，25～35℃真空干燥12小时，收率87％(以式(I)化合物计)。搅拌下于30L反应罐中加入19.0kg四氢呋喃，氮气保护下，加入1.0kg式II化合物，搅拌10分钟后，加入145g苯硼酸，升温，料液温度控制在65～75℃使溶剂通过分子筛Ⅱ干燥塔回流反应4小时后，降温至20～30℃，加入660gN,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，加毕，料液温度控制在20～30℃搅拌反应1.5小时后。降温至-10～-5℃，加入4.3L硼烷四氢呋喃溶液，加毕，-5～0℃继续搅拌3小时。反应结束后，向反应液缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液4L，滴加过程中料液温度控制在-5～10℃。滴加结束后，料液温度控制在-5～10℃继续搅拌反应2.5小时。反应结束后将反应液转移至100L反应罐中，加入预冷至0～5℃的乙腈，搅拌10分钟后，甩滤至无液体流出。收集滤饼，得式III化合物，直接投入下步反应。搅拌下于30L反应罐中加入3.0L无水乙二胺、0.6L无水甲醇，通入氮气保护，降温至-5～0℃，缓慢滴加式III化合物的甲醇溶液(1.0kg式III化合物：3.0L无水甲醇)，滴加过程中料液温度控制在5℃以下。滴加结束，5℃以下搅拌10分钟。升温至20～30℃，继续搅拌反应24小时。反应结束后，与6.6L冰醋酸同时缓慢加入至19L预冷至0～5℃的纯化水中，加入过程中料液温度控制在25℃以下，加毕，搅拌20分钟后再加入2kg硅藻土搅拌10分钟，甩滤，用7L5‰的醋酸水溶液进行淋洗，甩滤至无液体流出，合并滤液，得醋酸卡泊芬净粗品溶液。醋酸卡泊芬净溶液用色谱纯化，色谱柱为C18反相填料(DAISOSP-100-10-ODS-P色谱填料)，按照乙腈含量在10％～50％(水相为1.0‰醋酸水溶液)由低到高梯度洗脱。洗脱液经纳滤、冻干得固体醋酸卡泊芬净。纯度为99.5％(HPLC检测)，总收率为28.2％(以式(I)化合物计)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤：步骤1.式(I)化合物与对甲苯硫酚反应生成式(II)化合物，式(II)化合物与还原剂反应生成式(III)化合物，向反应体系中加入有机溶剂析出式(III)化合物，其中，有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物

【技术特征摘要】
1.一种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤：步骤1.式(I)化合物与对甲苯硫酚反应生成式(II)化合物，式(II)化合物与还原剂反应生成式(III)化合物，向反应体系中加入有机溶剂析出式(III)化合物，其中，有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物步骤2.式(III)化合物与乙二胺反应生成卡泊芬净2.权利要求1的制备方法，其特征是，步骤1中，所述有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，张喜全，王喆，张家松，成源海，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32