【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半合成方法相关申请本申请要求于2014年10月23日提交的美国临时申请No.62/067,697的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
技术介绍
埃拉伐林(Eravacyline)是一种四环素抗生素，已在人体中证明其对极多种的多药物抗性的革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌和厌氧细菌具有广谱活性。在I期和II期临床试验中，埃拉伐林也显示出良好的安全性和耐受性。鉴于其有吸引力的药理学特征，埃拉伐林的合成路线，特别是导致适量埃拉伐林用于药物开发和制备的合成路线，正变得越来越重要。如国际公开号WO2010/017470中所述，由7-氟山环素——另一种四环素——便利地合成了埃拉伐林。进而，7-氟山环素可以由市售的7-氨基山环素或其受保护的衍生物合成。然而，已经报道很少将C7-氨基取代的四环素如7-氨基山环素转化为C7-氟取代的四环素如7-氟山环素的方法，并且这些方法不适合以生产规模使用。因此，需要改进的方法，特别是改进的生产规模方法，用于将C7-氨基取代的四环素转化为C7-氟取代的四环素。
技术实现思路
本文提供了经改进的将C7-氨基取代的四环素转化为C7-氟取代的四环素的方法，以及由这些方法生产的或用于其中的中间体。一个实施方案是由结构式I表示的化合物：或其盐、溶剂合物或组合，其中变量的值如本文所述和定义。另一个实施方案是通过热氟化制备由结构式II表示的化合物或其盐、溶剂合物或组合的方法：该方法包括在约95℃至约200℃的温度下加热包含非极性有机溶剂和结构式I化合物或其盐、溶剂合物或组合的悬浮液：以提供结构式II化合物或其盐、溶剂合物或组合。变量的值如本文所述和定义。另一...
【技术保护点】
结构式I表示的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.23 US 62/067,6971.结构式I表示的化合物:或其盐，溶剂合物或组合，其中：X为PF6-、AsF6-或HSiF6-；Y选自由以下组成的组：氢、卤素、硝基、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH＝N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-杂芳基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-芳基，其中：每个RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-芳基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C0-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-芳基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂芳基；或RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个RD和每个RE独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基，或者RD和RE与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环基或4-7元杂环基，其中由RD和RE形成的杂环基任选地包含一至两个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；RF选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、碳环基、芳基和杂芳基；并且m为0、1或2，其中：每个碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)、和CN；由RA、RB、RD和RE表示的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基、和-N(RG)(RG)，其中每个RG为氢或(C1-C4)烷基，其中由RG表示的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。2.权利要求1的化合物，其中由结构式I表示的化合物是溶剂合物或盐和溶剂合物。3.权利要求2的化合物，其中由结构式I表示的化合物是(三氟甲基)苯溶剂合物。4.权利要求1、2或3的化合物，其中所述溶剂合物包含约0.1至约1.0摩尔当量的溶质/摩尔当量的结构式I化合物。5.权利要求4的化合物，其中所述溶剂合物包含约0.8摩尔当量的溶质/摩尔当量的结构式I化合物。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是PF6-。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Y是氢。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其由结构式Ib表示：或其溶剂合物。9.一种制备由结构式II表示的化合物：或其盐，溶剂合物或组合的方法，其中：Y选自由以下组成的组：氢、卤素、硝基、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH＝N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-杂芳基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-芳基其中：每个RA和RB独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-芳基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C0-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-芳基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂芳基；或RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个RD和每个RE独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基，或RD和RE与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环基或4-7元杂环基，其中由RD和RE形成的杂环基任选地包含一至两个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；RF选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、碳环基、芳基和杂芳基；并且m为0、1或2，其中：每个碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)、和CN；由RA、RB、RD和RE表示的基团中的每个烷基任选和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基、和-N(RG)(RG)，其中每个RG为氢或(C1-C4)烷基，其中由RG表示的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基，该方法包括：在约95℃至约200℃的温度下，加热包含非极性有机溶剂和结构式I化合物：或其盐、溶剂合物或组合的悬浮液，其中X为PF6-、AsF6-或HSiF6-；并且Y如针对结构式II化合物所定义，以提供结构式II的化合物或其盐，溶剂合物或组合。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括在约120℃至约160℃的温度下加热所述悬浮液。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法包括在约125℃至约140℃的温度下加热所述悬浮液。12.权利要求9、10或11的方法，其中所述非极性有机溶剂的沸点为至少100℃或约100℃。13.权利要求12的方法，其中所述非极性有机溶剂的沸点为至少125℃或约125℃。14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述非极性有机溶剂是饱和烃、芳族烃、卤代烃或醚。15.权利要求14的方法，其中所述非极性有机溶剂选自由以下组成的组：二苯醚，矿物油，石油英，二甲苯，均三甲苯，氯苯，甲苯和三氟甲苯。16.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述非极性有机溶剂是全氟化溶剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述全氟化溶剂选自由以下组成的组：全氟甲基萘烷、全氟-1,2-二甲基己烷、全氟萘烷、全氟甲苯、全氟辛烷、全氟壬烷、全氟烷基胺(FC-40)、全氟三丁胺(FC-43)、全氟三戊胺(FC-70)和全氟三丙胺(FC-3283)。18.根据权利要求9-17中任一项所述的方法，还包括重氮化结构式III的化合物：或其盐、溶剂合物或组合，其中Y如针对结构式II化合物所定义，其中当Y为-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、或-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)时，RA和RB中的至少一者不为氢，以提供结构式I化合物，或其盐、溶剂合物或组合。19.权利要求9-13任一项中的方法，其中Y为氢。20.权利要求19所述的方法，还包括硝化结构式II的化合物或其盐、溶剂合物或其组合以提供具有硝基的结构式IV化合物：或其盐、溶剂合物或其组合。21.权利要求20的方法，还包括还原结构式IV化合物或其盐、溶剂合物或组合的硝基，以提供结构式V的化合物：或其盐、溶剂合物或其组合。22.权利要求21所述的方法，还包括官能化结构式V的化合物或其盐、溶剂合物或组合的伯氨基，以提供式(VI)的化合物：或其盐、溶剂合物或其组合，其中：Y″选自由以下组成的组：-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-杂芳基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-芳基，其中：当Y″为-N(RA)(RB)时，RA和RB中的至少一者不为氢；RA和RB各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-芳基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C0-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-芳基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂芳基；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个RD和每个RE独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；或RD和RE与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环基或4-7元杂环基，其中由RD和RE形成的杂环基任选地包含一至两个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；RF选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、碳环基、芳基和杂芳基；并且m为0、1或2，其中：每个碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)、和CN；由RA、RB、RD和RE表示的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基、和-N(RG)(RG)，其中每个RG为氢或(C1-C4)烷基，其中由RG表示的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。23.权利要求22所述的方法，其中：Y″为-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)，其中：R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亚磺酰基(C1-C4)烷基、芳基磺酰基(C1-C4)烷基、和-O-(C1-C7)烷基；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成单环杂芳基或双环杂芳基，或单环杂环，稠合双环杂环，桥连双环杂环或螺二环杂环，其中所述杂芳基或杂环任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中由R1和R2表示的基团中的每个烷基、环烷基、烷氧基和环烷氧基部分以及由NR1R2一起表示的每个杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)；并且由R1和R2表示的基团中的每个芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基和芳基磺酰基部分以及由NR1R2表示的每个杂芳基一起任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)；-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：-H和(C1-C4)烷基，其中所述由R3和R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。24.权利要求23的方法，其中R1为氢或(C1-C4)烷基。25.权利要求24的方法，其中R1选自由以下组成的组：氢、甲基和乙基。26.权利要求23、24或25的方法，其中R2选自由以下组成的组：(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基和卤代(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基团中的每个烷基、烷氧基和环烷基部分任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基和卤素；并且由R2表示的基团中的每个苯基部分任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。27.权利要求26的方法，其中R2选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯基、苄基、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2F、和-(CH2)nCH3；n为0、1、2、3、4、5或6；其中由R2表示的苯基或苄基任选地被一个或者两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。28.权利要求27的方法，其中R2选自由以下组成的组：环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3和-CH2CH3。29.权利要求23的方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成单环杂芳基或双环杂芳基，或单环杂环，稠合双环杂环，桥连双环杂环或螺二环杂环，其中所述杂芳基或杂环任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且所述杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)；并且所述杂芳基任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。30.权利要求29的方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、八氢环戊二烯并[c]吡咯、异吲哚啉、和氮杂双环[3.1.0]己烷，其中所述杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)。31.权利要求30的方法，其中所述杂环任选被卤素、甲氧基、羟基、甲氧基甲基或二甲氨基基团取代。32.权利要求23的方法，其中：a)R1为甲基，R2为环丙基；b)R1为氢，R2为环丙基；c)R1为氢，R2为环丁基；d)R1为甲基，R2为环丁基；e)R1为氢，R2为环丙基甲基；f)R1为氢，R2为环丁基甲基；g)R1为氢，R2为苄基；h)R1为氢，R2为甲氧基丙基；i)R1为氢，R2为甲氧基乙基；j)R1为氢，R2为苯基；k)R1为甲基，R2为叔丁基；l)R1为氢，R2为叔丁基；m)R1为氢，R2为甲基；n)R1为氢，R2为乙基；o)R1为氢，R2为丙基；p)R1为氢，R2为丁基；q)R1为氢，R2为戊基；r)R1为氢，R2为己基；s)R1为氢，R2为庚基；t)R1为甲基，R2为甲基；u)R1为氢，R2为异丙基；v)R1为氢，R2为2,2-二甲基丙基；w)R1为氢，R2为三氟乙基；x)R1为氢，R2为2-甲基丙基；y)R1为氢，R2为3-氟丙基；z)R1为乙基，R2为乙基；a1)R1为甲基，R2为甲基；b1)R1为氢，R2为氢；c1)R1为氢，R2为环戊基；d1)R1为甲基，R2为环戊基；或e1)R1为甲基，R2为丙基。33.权利要求23的方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自以下的基团：a)氮杂环丁烷-1-基；b)3-氟氮杂环丁烷-1-基；c)3-甲基氮杂环丁烷-1-基；d)3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基；e)吡咯烷-1-基；f)吗啉-4-基；g)3-氟吡咯烷-1-基；h)3-羟基吡咯烷-1-基；i)3-N,N二甲基氨基吡咯烷-1-基；j)2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基；k)哌啶-1-基；l)八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基；m)异吲哚啉-2-基；和n)3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基。34.权利要求23所述的方法，其中R1为氢或(C1-C4)烷基；和R2选自由以下组成的组：(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基和卤代(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基团中的每个烷基、烷氧基和环烷基部分任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基和卤素；并且由R2表示的基团中的每个苯基任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成单环杂芳基或双环杂芳基，或单环杂环，稠合双环杂环，桥连双环杂环或螺二环杂环，其中所述杂芳基或杂环任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且所述杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)；并且所述杂芳基任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。35.根据权利要求34所述的方法，其中R1为氢、甲基、乙基、甲氧基或叔丁氧基；R2选自由以下组成的组：(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、(C3-C6)环烷基、和氟(C1-C4)烷基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的环：吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、异吲哚啉基、吲唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、和四唑基，其中由R1和R2形成的环与它们所键合的氮原子一起形成的环任选地被氟、-OH、-OCH3或N(CH3)2取代。36.权利要求35所述的方法，其中：R1为氢、甲基或乙基；并且R2选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2,2-二甲基丙基、叔丁基、异丁基、正戊基、(C4-C6)环烷基、(C3-C5)环烷基甲基、甲氧基乙基、和2-氟乙基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四唑基、或八氢环戊二烯并[c]吡咯基，并且其中由R1和R2形成的环与它们所键合的氮原子任选被氟取代。37.权利要求18所述的方法，其中Y选自由以下组成的组：-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-杂芳基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-芳基，其中当Y为-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)或-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(RA)(RB)时，RA和RB中的至少一者不为氢。38.权利要求37的方法，其中Y为-N(H)-C(O)-CH2-吡咯烷-1-基。39.权利要求37或38的方法，还包括还原结构式VII化合物:或其盐、溶剂合物或其组合的硝基，以形成结构式III的化合物或其盐，溶剂合物或其组合。40.权利要求39的方法，还包括官能化结构式VIII化合物：或其盐，溶剂合物或组合，以形成结构式VII的化合物，或其盐，溶剂合物或组合。41.权利要求40的方法，还包括硝化结构式IX化合物：或其盐，溶剂合物或组合，以形成结构式VIII的化合物，或其盐，溶剂合物或组合。42.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求9-18、37和39-41中任一项的方法，其中：Y为-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)，其中：R1和R2中的至少一个不是氢；R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亚磺酰基(C1-C4)烷基、芳基磺酰基(C1-C4)烷基、和-O-(C1-C7)烷基；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成单环杂芳基或双环杂芳基，或单环杂环，稠合双环杂环，桥连双环杂环或螺二环杂环，其中所述杂芳基或杂环任选地含有一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中由R1和R2表示的基团中的每个烷基、环烷基、烷氧基和环烷氧基部分和由NR1R2一起表示的每个杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)；和由R1和R2表示的基团中的每个芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基和芳基磺酰基部分和由NR1R2表示的每个杂芳基一起任选被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)；-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基；R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：-H和(C1-C4)烷基，其中由R3和R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。43.权利要求42的化合物或方法，其中R1是氢或(C1-C4)烷基。44.权利要求43的化合物或方法，其中R1选自由以下组成的组：氢、甲基和乙基。45.权利要求42、43或44的化合物或方法，其中R2选自由以下组成的组：(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基和卤代(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基团中的每个烷基、烷氧基和环烷基部分任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基和卤素；并且由R2表示的基团中的每个苯基部分任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。46.权利要求45的化合物或方法，其中R2选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯基、苄基、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2F、和-(CH2)nCH3；n为0、1、2、3、4、5或6；其中由R2表示的苯基或苄基任选被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。47.权利要求46的化合物或方法，其中R2选自由以下组成的组：环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3和-CH2CH3。48.权利要求42的化合物或方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成单环杂芳基或双环杂芳基，或单环杂环，稠合双环杂环，桥连双环杂环或螺二环杂环，其中所述杂芳基或杂环任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且所述杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)；和杂芳基为任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。49.权利要求48的化合物或方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、八氢环戊二烯并[c]吡咯、异吲哚啉、和氮杂双环[3.1.0]己烷，其中所述杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基和-N(R3)(R4)。50.权利要求49的化合物或方法，其中所述杂环任选地被卤素、甲氧基、羟基、甲氧基甲基或二甲氨基取代。51.权利要求42的化合物或方法，其中：a)R1为甲基，R2为环丙基；b)R1为氢，R2为环丙基；c)R1为氢，R2为环丁基；d)R1为甲基，R2为环丁基；e)R1为氢，R2为环丙基甲基；f)R1为氢，R2为环丁基甲基；g)R1为氢，R2为苄基；h)R1为氢，R2为甲氧基丙基；i)R1为氢，R2为甲氧基乙基；j)R1为氢，R2为苯基；k)R1为甲基，R2为叔丁基；l)R1为氢，R2为叔丁基；m)R1为氢，R2为甲基；n)R1为氢，R2为乙基；o)R1为氢，R2为丙基；p)R1为氢，R2为丁基；q)R1为氢，R2为戊基；r)R1为氢，R2为己基；s)R1为氢，R2为庚基；t)R1为甲基，R2为甲基；u)R1为氢，R2为异丙基；v)R1为氢，R2为2,2-二甲基丙基；w)R1为氢，R2为三氟乙基；x)R1为氢，R2为2-甲基丙基；y)R1为氢，R2为3-氟丙基；z)R1为乙基，R2为乙基；a1)R1为甲基，R2为甲基；b1)R1为氢，R2为氢；c1)R1为氢，R2为环戊基；d1)R1为甲基，R2为环戊基；或者e1)R1为甲基，R2为丙基。52.权利要求42的化合物或方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的基团：a)氮杂环丁烷-1-基；b)3-氟氮杂环丁烷-1-基；c)3-甲基氮杂环丁烷-1-基；d)3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基；e)吡咯烷-1-基；f)吗啉-4-基；g)3-氟吡咯烷-1-基；h)3-羟基吡咯烷-1-基；i)3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基；j)2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基；k)哌啶-1-基；l)八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基；m)异吲哚啉-2-基；和n)3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基。53.权利要求42的化合物或方法，其中R1为氢或(C1-C4)烷基；并且R2选自由以下组成的组：(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基和卤代(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基团中的每个烷基、烷氧基和环烷基部分任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基和卤素；并且由R2表示的基团中的每个苯基部分任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成单环杂芳基或双环杂芳基，或单环杂环，稠合双环杂环，桥连双环杂环或螺二环杂环，其中所述杂芳基或杂环任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且所述杂环任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和-N(R3)(R4)；并且所述杂芳基任选地被一个或者多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、卤代(C1-C4)烷基、和卤代(C1-C4)烷氧基。54.权利要求53的化合物或方法，其中R1为氢、甲基、乙基、甲氧基或叔丁氧基；R2选自由以下组成的组：(C1-C7)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、(C3-C6)环烷基、和氟(C1-C4)烷基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的环：吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、异吲哚啉基、吲唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、和四唑基，其中由R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成的环任选被氟、-OH、-OCH3、或N(CH3)2取代。55.权利要求54的化合物或方法，其中：R1为氢、甲基、或乙基；并且R2选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2,2-二甲基丙基、叔丁基、异丁基、正戊基、(C4-C6)环烷基、(C3-C5)环烷基甲基、甲氧基乙基、和2-氟乙基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成选自由以下组成的组的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四唑基或八氢环戊二烯并[c]吡咯基，并且由R1和R2形成的环与它们所键合的氮原子任选被氟取代。56.一种制备由结构式IIa表示的化合物：或其盐、溶剂合物或组合的方法，所述方法包括：在约120℃至约160℃的温度下，加热包含全氟化有机溶剂和结构式Ia化合物：或其盐，溶剂合物或其组合的悬浮液，以提供结构式IIa的化合物或其盐，溶剂合物或组合。57.根据权利要求56所述的方法，还包括硝化结构式IIa的化合物或其盐、溶剂合物或组合，以提供结构式IV的化合物：或其盐，溶剂合物或组合。58.权利要求57的方法，还包括还原结构式IV化合物或其盐、溶剂合物或组合的硝基，以提供结构式V的化合物：或其盐，溶剂合物或组合。59.权利要求58的方法，还包括官能化结构式Ⅴ化合物或其盐、溶剂合物或组合的伯氨基，以提供式(Ⅵa)化合物：或其盐，溶剂合物或组合。60.根据权利要求56-59中任一项所述的方法，还包括重氮化结构式IIIa的化合物：或其盐，溶剂合物或组合，以提供结构式Ia的化合物或其盐，溶剂合物或组合。61.由结构式X表示的化合物：或其盐，溶剂合物或组合，其中：X′为BF4-、PF6-、AsF6-或HSiF6-；Y′选自由以下组成的组：卤素、硝基、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-杂芳基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：张武炎，D·拉弗兰斯，M·P·罗恩，
申请(专利权)人：四相制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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