无机‑有机杂化化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种无机‑有机杂化化合物，其呈离子化合物形式，由无机阳离子和有机阴离子活性成分以及任选的有机阴离子荧光染料构成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无机-有机杂化化合物
本专利技术涉及一种无机-有机杂化化合物，其呈离子化合物形式，由无机阳离子和有机活性成分阴离子以及可选的有机荧光染料阴离子构成。根据一种简单的基于水的合成，可获得一大组本专利技术的无机-有机杂化化合物物质，其具有广泛活性成分和治疗基础(例如发炎或免疫病症，如风湿、关节炎、骨质疏松、多发性硬化症；神经病症，如癫痫症或精神分裂症；肿瘤病症；传染病(细菌性、病毒性、寄生虫性传染病)，如疟疾、肺结核或霉菌病；心血管病症，如心绞痛或冠状动脉沉积；用于痛点治疗)。此外，将活性成分释放与光学检测组合易于实现。本专利技术的无机-有机杂化化合物将疗法(活性成分释放)与诊断(杂化物的光学检测以及CT类或MRI类检测)组合。在生理条件下，活性成分在几小时到几天时间内极缓慢地释放，并且能够以靶向方式在作用部位发挥其作用，其中杂化化合物完全分解。
技术介绍
靶向递送具有的纳米粒子药物(药物传递)代表了对当今交叉学科科学的重大挑战。在这一领域中，对于极多样的临床图像，目前已实行多种不同材料途径和治疗途径。将活性成分囊封于微脂粒、中等级别或纳米级中空珠粒或聚合物胶囊中较为普遍。此外，活性成分结合在如SiO2、Au、量子点或聚合物纳米粒子的纳米粒子上。或者，活性成分也可包埋于纳米粒子中，其中SiO2和聚合物为最常见的基质材料。目前所论述的材料和溶液的缺点为在一些情况下总体上与纳米粒子相关的活性成分的极少(例如包封于99％作为纳米粒子基质的SiO2中的1％活性成分)以及在活性成分释放之后纳米粒子不完全降解和/或可能具有毒性(例如保留SiO2纳米粒子)。此外，材料途径和材料的合成复杂并且极错综。除活性成分释放外还允许分析型检测的多官能性纳米粒子的情况尤其如此。US2011/0064775A1描述将纳米粒子(例如实施例1中的Fe3O4)或有机荧光染料分子(例如实施例2或实施例3中的荧光素)或有机活性成分分子(例如实施例4中的阿霉素)囊封于有机金属配位化合物中，所述有机金属配位化合物由作为配位体的锌盐(例如硝酸锌)和1，4-双(咪唑-1-基甲基)苯(Bix)构成。所述化合物例如于纯(absolute)(即无水(anhydrous))乙醇中来制备。US8,779,175B2描述含有活性成分分子的水溶性配位复合物。DE202006024289A1公开结合至式M2+1-xM3+x(OH)2(Zn-)x/n的形成层的金属氢氧化物层的分子阴离子。组成结构的金属氢氧化物由阳离子M2+/3+和氢氧根离子(OH)形成，其不发荧光并且不构成活性成分。总之，以下各点可以视为现有技术的药物传递系统和材料的缺点：-错综的化学合成、多阶段方法；-复杂的材料系统，如核/壳结构，和粒子表面的复杂改性；-相对于总纳米粒子质量活性成分的量少；-组分具有毒性和/或在生理条件下不完全或仅极缓慢地可实行/可降解；-复杂的材料系统的针对仅一个临床图像具有活性；-活性成分仅表面结合至纳米粒子，并且因此在悬浮液中由于粒子撞击可易于磨损；-发生副作用；-特定药物的释放过快或过慢。在这一背景下，本专利技术的一个目的为提供一种可通过极简单合成获得，准许每个纳米粒子具有大量活性成分，并且同时提供光学检测的简单材料概念以及极广泛的应用范围。这一目标通过权利要求中指定的实施例得以实现。
技术实现思路
具体来说，提供一种无机-有机杂化化合物，其呈离子化合物形式，由无机阳离子和有机活性成分阴离子以及可选的有机荧光染料阴离子构成，所述化合物于水中的摩尔溶解度为≤10-2摩尔/升。如果存在活性成分阴离子和荧光染料阴离子，那么其各自含有至少一个磷酸酯基(phosphategroup)、膦酸酯基(phosphonategroup)、硫酸酯基(sulfategroup)、磺酸酯基(sulfonategroup)、碳酸酯基(carbonategroup)或羧酸酯基(carboxylategroup)作为官能团，其与无机阳离子结合能够形成微溶于水中的化合物，并且因此能够形成纳米粒子。本专利技术的无机-有机杂化化合物优选地包括活性成分阴离子和荧光染料阴离子，从而使得无机-有机杂化化合物释放活性成分并且通过由于荧光染料阴离子的荧光的发光在细胞、组织以及器官中定位。杂化化合物优选地由可见光激发。杂化化合物的发光优选地在光的可见光到红外光谱范围内。“活性成分阴离子”的意思是称为治愈或预防人类或动物疾病的药剂的物质以及打算在人类或动物体中或人类或动物身体中上提供医疗诊断或修复、增强或改变人类或动物身体功能的物质。在本文中可以将活性成分阴离子用于极多种不同临床图像。活性成分阴离子优选地用于慢性炎症/哮喘/风湿/关节炎/多发性硬化症、一般炎症、肿瘤病症、疟疾、肺结核、心绞痛或冠状动脉沉积。在生理条件下，活性成分阴离子可优选地在几小时到几天的范围内延时释放。释放优选地通过在生理条件下水解或在磷酸酶存在下经由酯裂解简单地进行。本专利技术的无机-有机杂化化合物的特点在于其组分不引起过敏和/或不具有毒性并且在生理条件下会完全降解和/或排泄。并入本专利技术的无机-有机杂化化合物中的有机活性成分阴离子不受任何明显限制，限制条件为其具有至少一个磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、碳酸酯基或羧酸酯基，优选地磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基或磺酸酯基作为官能团，其与无机阳离子结合准许形成微溶于水中的化合物并且因此准许形成纳米粒子。如上文已观察到，优选活性成分阴离子为抵抗慢性炎症/风湿/关节炎/多发性硬化症、一般炎症、肿瘤病症、疟疾、肺结核、心绞痛或冠状动脉沉积的活性成分阴离子。这类活性成分为所属领域中具通常知识者所已知。为了本专利技术的目的，可使用例如乙酰氨酚磷酸盐(acetaminophenphosphate)、倍他米松磷酸盐(betamethasonephosphate)、地塞米松磷酸盐(dexamethasonephosphate)、尿苷单磷酸盐(uridinemonophosphate)、5′-氟-2′-脱氧尿苷5′-单磷酸盐(5′-fluoro-2′-deoxyuridine5′-monophosphate；FdUMP)、甲基泼尼龙磷酸盐(methylprednisolonephosphate)、曲安西龙磷酸盐(triamcinolonephosphate)、雌酮磷酸盐、睾酮磷酸盐、雌莫司汀磷酸盐(estramustinephosphate)、可待因磷酸盐(codeinephosphate)、克林霉素磷酸盐(clindamycinphosphate)、硫胺焦磷酸盐(thiaminepyrophosphate)、硫胺磷酸盐(thiaminephosphate)；阿扎胞苷单磷酸盐(aracytidinemonophosphate)、环-3′，5′-腺苷单磷酸盐、阿糖腺苷磷酸盐(vidaribinephosphate)、9-[9-(膦酰甲氧基)乙氧基]腺嘌呤(9-[9-(phosphonomethoxy)ethoxy]adenine)、磷丙泊酚(fospropofol)、磷苯妥英(fosphenytoin)、磷酰氧基甲氧基甲基苯妥英(phosphoryloxymethyloxymethylphenytoin)、磷酰氧基甲基苯基丁氮酮(phosp本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无机‑有机杂化化合物，其呈离子化合物形式，由无机金属阳离子以及有机活性成分阴离子构成，所述无机金属阳离子由Mg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.28 DE 102014004512.91.一种无机-有机杂化化合物，其呈离子化合物形式，由无机金属阳离子以及有机活性成分阴离子构成，所述无机金属阳离子由Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Zn2+、Zr4+、[ZrO]2+、[HfO]2+、Sc3+、Y3+、Gd3+、La3+、Fe3+、Bi3+或镧系元素中选出，所述有机活性成分阴离子包括至少一个磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、碳酸酯基或羧酸酯基作为官能团，所述化合物于水中的摩尔溶解度为≤10-2摩尔/升。2.根据权利要求1所述的无机-有机杂化化合物，还包括带有磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、碳酸酯基或羧酸酯基作为官能团的荧光染料阴离子。3.根据权利要求1或2所述的无机-有机杂化化合物，其呈X射线非晶形式。4.根据权利要求1到3中任一项所述的无机-有机杂化化合物，其粒子直径在1纳米到100纳米的范围内。5.根据权利要求1到4中任一项所述的无机-有机杂化化合物，其掺杂有以下各者：由Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb或Lu中选出的镧系元素；由Cr、Mn、Cu、Zn、Y、Ag或Cd中选出的过渡金属；由Sn、Sb、Pb或Bi中选出的主族元素；或由[VO4]3-、[MoO4]3-或[WO4]3-中选出的复合阴离子。6.根据权利要求1到5中任一项所述的无机-有机杂化化合物，其活性成分阴离子针对慢性炎症、哮喘、风湿、关节炎、多发性硬化症、炎症、肿瘤病症、疟疾、肺结核、心绞痛或冠状动脉沉积。7.根据权利要求1到6中任一项所述的无机-有机杂化化合物，所述活性成分阴离子衍生自乙酰氨酚磷酸盐、倍他米松磷酸盐、地塞米松磷酸盐、尿苷单磷酸盐、5′-氟-2′-脱氧尿苷5′-单磷酸盐、甲基泼尼龙磷酸盐、曲安西龙磷酸盐、雌酮磷酸盐、睾酮磷酸盐、雌莫司汀磷酸盐、可待因磷酸盐、克林霉素磷酸盐、硫胺焦磷酸盐、硫胺磷酸盐；阿扎胞苷单磷酸盐、环-3′，5′-腺苷单磷酸盐、阿糖腺苷磷酸盐、9-[9-(膦酰甲氧基)乙氧基]腺嘌呤、磷丙泊酚、磷苯妥英、磷酰氧基甲氧基甲基苯妥英、磷酰氧基甲基苯基丁氮酮、磷酰氧基甲氧基甲基苯基丁氮酮、磷酰氧基甲基苯茚二酮、磷酰氧基甲氧基甲基苯茚二酮、N-膦酰氧基甲基桂利嗪、N-膦酰氧基甲基洛沙平、N-膦酰氧基甲基胺碘酮、阿仑膦酸盐、坎利酸盐、脱氧土霉素水合物、盐酸阿霉素、氨曲南、替吉莫南、D-葡糖胺6-硫酸盐、黏菌素甲烷硫酸盐、头孢磺啶、夫沙那韦、替诺福韦、阿德福韦、考布他汀A-4磷酸盐、叶酸、磷苯妥英、2-巯基乙磺酸盐/美司钠、磷霉素、草甘膦、草铵膦、唑来膦酸、氨基三亚甲基膦酸、二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、亚乙基二胺四(亚甲基膦酸)、弗他布林、α-生育酚磷酸盐、VAPOL磷酸氢盐、吡哆醛-5′-磷酸盐-6-(2′-萘偶氮基-6′-硝基-4′，8′-二磺酸盐)、(11bR)-2，6-二-9-菲基-4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂环庚二烯-4-氧化物、8-溴环腺苷二磷酸核糖、植酸、葡萄糖6-磷酸盐以及糖的其它磷酸酯，或天然存在以及合成的核苷酸，包含腺苷单磷酸(AMP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、鸟苷单磷酸(GMP)、鸟苷二磷酸(GDP)、鸟昔三磷酸(GTP)、胞嘧啶核苷单磷酸(CMP)、胞嘧啶核苷二磷酸(CDP)、胞嘧啶核苷三磷酸(CTP)、尿苷单磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)、去氧腺苷单磷酸(dAMP)、去氧腺苷二磷酸(dADP)、脱氧腺苷三磷酸(dATP)、脱氧鸟苷单磷酸(dGMP)、脱氧鸟苷二磷酸(dGDP)、脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)、脱氧胞苷单磷酸(dCMP)、脱氧胞苷二磷酸(dCDP)、脱氧胞昔三磷酸(dCTP)、脱氧胸苷单磷酸(dTMP)、脱氧胸苷二磷酸(dTDP)或脱氧胸苷三磷酸(dTTP)。8.根据权利要求1到7中任一项所述的无机-有机杂化化合物，其还用抗体、肽或寡核昔酸来官能化。9.根据权利要求1到8中任一项所述的无机-有机杂化化合物，所述有机荧光染料阴离子衍生自由下列各者所构成的族群中选出的荧光染料：1，1′-二乙基-2，2′-花青碘化物、1，2-二苯基乙炔、1，4-二苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔辛·赫克，马里克·波斯，霍尔格·莱夏特，乔安娜·纳普，弗萝克·阿尔维斯，瓦特·斯图马，克劳斯·费尔德曼，
申请(专利权)人：卡尔斯鲁尔工学院，马克斯普朗克科学发展组织，
类型：发明
国别省市：德国,DE