四环素类化合物制造技术

四环素类化合物。本发明专利技术涉及由结构式(I)代表的化合物：或其药学上可接受的盐。结构式(I)的变量如本文所定义。还描述了包含结构式(I)的化合物的药物组合物及其治疗用途

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201080049072.5、申请日为2010年8月27日、专利技术名称为四环素类化合物的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2009年8月28日提交的美国临时申请61/275,507的优先权。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
技术介绍
四环素类是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。据测算，通过发酵或半合成生产四环素类的总产量达到每年数千公吨。四环素类用于治疗目的的广泛应用已经导致出现对这些抗生素的抗性，甚至在高度敏感的细菌种之间。因此，需要新的具有改善的抗细菌活性和对其他四环素响应性疾病或障碍有效的四环素类似物。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案涉及由结构式(I)代表的化合物：或其药学上可接受的盐。X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3。Y选自氢、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]0-4-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基。R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基。各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-C6)亚烷基-杂环基。各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元非芳香族碳环基或4-7元非芳香族杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。RF选自氢、(C1-C7)烷基、碳环基或杂芳基或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。上述各个碳环基或杂环基(例如，在Y、R2、R3、R4、R5a、R5b、-NR2R3或R5a和R5b一起代表的基团中)任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN。由Y代表的-N(RF)-C(O)-杂环基中的杂环基除了上述取代基以外还任选地被碳环基或杂环基取代，其中该碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN。上述各个烷基(例如，在Y、R2、R3、R4、R5a或R5b代表的基团中)任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)。各个RG是氢或(C1-C4)烷基，其中由RG代表的基团中的各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的取代基取代。各个m为1或2。本专利技术的另一个实施方案涉及包含药学上可接受的载体或稀释剂和由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述药物组合物用于治疗，例如治疗受试者的感染(例如细菌感染)。本专利技术的另一个实施方案是治疗受试者的感染(例如细菌感染)的方法，包括向受试者施用有效量的由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个实施方案是预防受试者的感染(例如细菌感染)的方法，包括向受试者施用有效量的由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个实施方案是由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者感染(例如细菌感染)的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案是由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防受试者感染(例如细菌感染)的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案是由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗，例如治疗或预防受试者感染(例如细菌感染)的用途。专利技术详述本专利技术涉及由结构式I代表的化合物或其药学上可接受的盐。结构式I中的变量以及本文描述的各实施方案的值和替代值如以下所定义：X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3。或者，X是-CF3。在另一个替代方案中，X是-CN。在另一个替代方案中，X是-OCF3。在另一个替代方案中，X是-OCH3。Y选自氢、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]0-4-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X选自‑CF3、‑CN、‑OCF3和‑OCH3；Y选自氢、‑(C1‑C7)烷基、碳环基、‑(C1‑C4)亚烷基‑N(R2)(R3)、‑(C1‑C4)亚烷基‑N(RF)‑C(O)‑[C(R5a)(R5b)]0‑4‑N(R2)(R3)、‑CH＝N‑OR2、‑C(O)‑N(R2)(R4)、‑NO2、‑COOH、‑OH、‑N＝CH‑N(R2)(R3)、‑N(R2)(R3)、‑N(RF)‑C(O)‑[C(R5a)(R5b)]1‑4‑N(R2)(R3)、‑N(RF)‑C(O)‑N(R2)(R3)、‑N(RF)‑C(O)‑(C1‑C6)烷基、‑N(RF)‑C(O)‑杂环基、‑N(RF)‑C(O)‑碳环基、‑N(RF)‑S(O)m‑(C1‑C4)亚烷基‑N(R2)(R3)、‑N(RF)‑S(O)m‑N(R2)(R4)和‑N(RF)‑S(O)m‑(C1‑C4)亚烷基‑碳环基；R2和R3各自独立地选自氢、(C1‑C7)烷基、‑O‑(C1‑C7)烷基、‑(C0‑C6)亚烷基‑碳环基、‑(C0‑C6)亚烷基‑杂环基、‑(C1‑C6)亚烷基‑O‑碳环基、‑(C1‑C6)亚烷基‑O‑杂环基、‑S(O)m‑(C1‑C6)烷基、‑(C0‑C4)亚烷基‑S(O)m‑碳环基和‑(C0‑C4)亚烷基‑S(O)m‑杂环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1‑4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；各个R4独立地选自氢、(C1‑C6)烷基、‑O‑(C1‑C6)烷基、‑(C0‑C6)亚烷基‑碳环基和‑(C0‑C6)亚烷基‑杂环基；各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1‑C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3‑7元非芳香族碳环基或4‑7元非芳香族杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1‑2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；RF选自氢、(C1‑C7)烷基、碳环基或杂芳基，其中：各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自卤素、‑(C1‑C4)烷基、‑OH、＝O、‑O‑(C1‑C4)烷基、‑(C1‑C4)亚烷基‑O‑(C1‑C4)烷基、卤素取代的‑(C1‑C4)烷基、卤素取代的‑O‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(氟取代的‑(C1‑C4)烷基)、‑S(O)m‑(C1‑C4)烷基、‑N(RG)(RG)和CN的取代基取代；由Y代表的‑N(RF)‑C(O)‑杂环基中的杂环基除上述取代基以外任选地被碳环基或杂环基取代，其中该碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、(C1‑C4)烷基、‑OH、＝O、‑O‑(C1‑C4)烷基、‑(C1‑C4)亚烷基‑O‑(C1‑C4)烷基、卤素取代的‑(C1‑C4)烷基、卤素取代的‑O‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(氟取代的‑(C1‑C4)烷基)、‑S(O)m‑(C1‑C4)烷基、‑N(RG)(RG)和CN的取代基取代；各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自卤素、‑(C1‑C4)烷基、‑OH、‑O‑(C1‑C4)烷基、‑(C1‑C4)亚烷基‑O‑(C1‑C4)烷基、氟取代的‑(C1‑C4)烷基、‑S(O)m‑(C1‑C4)烷基和‑N(RG)(RG)的取代基取代；各个RG是氢或(C1‑C4)烷基，其中由RG代表的基团中的各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自‑(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、卤素、‑OH、‑O‑(C1‑C4)烷基和‑(C1‑C4)亚烷基‑O‑(C1‑C4)烷基的取代基取代；且各个m为1或2。...

【技术特征摘要】
2009.08.28 US 61/275,5071.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3；
Y选自氢、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C
(O)-[C(R5a)(R5b)]0-4-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N
(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-N(R2)(R3)、-N
(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)
亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基；
R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-
(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-
C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或者R2和R3与它
们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的
额外的杂原子；
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-
C6)亚烷基-杂环基；
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧
链部分，或者
R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元非芳香族碳环基或4-7元非芳香族杂环
基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；
RF选自氢、(C1-C7)烷基、碳环基或杂芳基，其中：
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、
＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代
的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷
基、-N(RG)(RG)和CN的取代基取代；
由Y代表的-N(RF)-C(O)-杂环基中的杂环基除上述取代基以外任选地被碳环基或杂环
基取代，其中该碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、-OH、＝
O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-
O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷
基、-N(RG)(RG)和CN的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)
烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N
(RG)(RG)的取代基取代；
各个RG是氢或(C1-C4)烷基，其中由RG代表的基团中的各个烷基任选且独立地被一个或
多个独立地选自-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷
基-O-(C1-C4)烷基的取代基取代；且
各个m为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
Y选自氢、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-
N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-
C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)
(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)
亚烷基-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基和-S(O)m-杂环基；且
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-
C6)亚烷基-杂环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地
选自N、S和O的额外的杂原子；
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧
链部分，或者
R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元饱和碳环基或4-7元饱和杂环基，其中由
R5a和R5b构成的饱和杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子，
RF是氢或(C1-C3)烷基；且
各个m为1或2，其中：
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基、-
OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)
烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-
(C1-C4)烷基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中：
Y选自氢、-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-(CH2)1-4-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-杂环基、-NH-C(O)-碳环
基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；且
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C6)亚烷基-碳环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地
选自N、S和O的额外的杂原子；其中
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓永红，L·普拉蒙登，孙翠香，肖晓毅，周敬业，J·A·萨克利夫，M·P·罗恩，
申请(专利权)人：四相制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US