四环素类化合物制造技术

本发明专利技术涉及由结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式I的变量如本文所定义。本发明专利技术还描述了包含结构式I的化合物的药物组合物及其治疗用途。

Tetracyclines

The present invention relates to compounds represented by structural formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Variables of structured I, as defined in this article. The present invention also describes pharmaceutical compositions comprising compounds of structured I and therapeutic uses thereof.

【技术实现步骤摘要】
四环素类化合物本申请为国际申请PCT/US2010/001350进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号201080031077.5，申请日为2010年5月7日，专利技术名称为“四环素类化合物”)的分案申请。相关申请本申请要求于2009年5月8日提交的美国临时申请61/215,757的优先权。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
技术介绍
四环素类是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。据测算，通过发酵或半合成生产四环素类的总产量达到每年数千公吨。四环素类广泛用于治疗目的已经导致出现对这些抗生素的抗性，甚至在高度敏感的细菌种之间。因此，需要新的具有改善的抗细菌活性和对其它四环素响应性疾病或病症有效的四环素类似物。
技术实现思路
式I化合物是具有改善的抗细菌活性和对其它四环素响应性疾病或病症有效的新的四环素类似物：还包括式I化合物的药学可接受的盐。下面提供了式I中的变量值：X选自氢、溴、氟、氯、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S(O)m-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-O-C3-C7环烷基、-S(O)m-C3-C7环烷基、-CN、-N(R4)(R5)和-NH-C(O)-(C1-C6亚烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：

【技术特征摘要】
2009.05.08 US 61/215,7571.式I化合物：或其药学可接受的盐，其中：X选自氢、溴、氟、氯、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S(O)m-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-O-C3-C7环烷基、-S(O)m-C3-C7环烷基、-CN、-N(R4)(R5)和-NH-C(O)-(C1-C6亚烷基)-N(R4)(R5)，其中由X代表的基团中的每个烷基、亚烷基或环烷基任选地被氟取代；Y选自氟、-C1-C6烷基和-[C(R1a)(R1b)]m-N(R2)(R3)；Z选自氢、氟、溴、-CN、-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)、-N(R4)(R5)、NO2、-NH-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R4)(R5)、C1-C6烷基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C3-C10碳环基、-NH-S(O)m-(4-13元)杂环基；每个R1a和R1b独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C10碳环基；R2选自氢、C1-C12烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基和-C0-C6亚烷基-(4-13元)杂环基；R3选自氢、C1-C8烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基、-C0-C6亚烷基-(4-13元)杂环基、-C(O)-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-C1-C6亚烷基-N(R4)(R5)、-C2-C6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)m-C1-C6烷基、-S(O)m-C3-C10碳环基和-S(O)m-(4-13元)杂环基，其中由R2或R3代表的基团中的每个烷基、碳环基、亚烷基或杂环基任选且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、氟取代的-C1-C4烷基、-N(R4)(R5)、C3-C10碳环基或(4-13元)杂环基；或R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环，其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外杂原子；且其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C3-C10碳环基、(4-13元)杂环基、氟、氯、-OH、-C1-C4氟烷基、-C1-C4烷基、-O-C3-C10碳环基、-O-(4-13元)杂环基、-C0-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、-C0-C4亚烷基-O-C1-C4氟烷基、＝O、-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)-C(O)-C1-C4烷基和-C0-C4亚烷基-N(R4)(R5)，且其中每个碳环基或杂环基取代基任选地被氟、氯、-OH、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成任选地包含一个选自N、S和O的额外杂原子的(4-7元)杂环，其中所述(4-7元)杂环任选地被氟、氯、-OH、氟取代的C1-C4烷基、-C1-C4烷基或-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基取代，并且任选地与苯基稠合；每个m独立地为0、1或2；且n为1或2，条件是当Z是-NH-C(O)-C1-C4烷基-N(R4)(R5)时，X不是氟。2.权利要求1的化合物，其中：Y选自氟、甲基、-CH(R1a)-N(R2)(R3)、-(CH2)2-N(R2)(R3)、-NH(吡啶基)、-NH(C1-C8烷基)、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-哌啶、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷和-NHS(O)2-苯基，其中由Y代表的基团中的每个哌啶和每个吡咯烷任选地被一个或多个-C1-C6烷基取代；R1a选自氢和甲基；R2选自氢、C1-C3直链烷基、C1-C3直链氟烷基、环丙基和-CH2-环丙基；R3选自氢、C1-C8烷基、-CH2-CHF2、-C2-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基、环丙基取代的环丙基、-(CH2)2-苯基和-S(O)2-苯基，当R2为氢或C1-C2烷基时，R3另外选自苄基；或R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自-OH、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中所述环任选地与苯基稠合或与环丙基螺稠合。3.权利要求1的化合物，其中：Y选自氟、甲基和-CH(R1a)-N(R2)(R3)；R1a选自氢和甲基；R2选自氢、C1-C3直链烷基和-CH2-环丙基；R3选自氢、C1-C8烷基、-CH2-CHF2、-C1-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)2-苯基和C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基，其中由R3代表的基团中的每个环烷基任选地被-C1-C3烷基取代或任选地苯并稠合，并且当R2为氢或-C1-C2烷基时，R3另外选自苄基；或R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自氟、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，且其中所述环任选地与苯基稠合或与环丙基螺稠合。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X和Z中的至少一个不是氢。5.权利要求4的化合物，其中X和Z都不是氢。6.权利要求4的化合物，其中X和Z之一是氢。7.权利要求6的化合物，其中：X选自氟、氯、-CN和-N(CH3)2；且Z为氢、NH2或-CH2-NH-CH2-C(CH3)3。8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是式II化合物：或其药学可接受的盐。9.权利要求8的化合物，其中X为氟、氯或-N(CH3)2。10.权利要求9的化合物，其中：X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为X为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈岂礼，R·B·克拉克，邓永红，何敏生，L·普拉蒙唐，孙翠香，肖晓毅，M·荣恩，
申请(专利权)人：四相制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US