多环四环素化合物制造技术

本发明专利技术涉及结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式(I)的变量为本文定义的。本发明专利技术还描述了包括结构式(I)的化合物的药物组合物及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年3月30日、申请号为201180026893.1、专利技术名称为“多环四环素化合物”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2010年3月31日提交的美国临时申请号61/319,614的权益。上述申请的全部教导以引用方式并入本文。专利技术背景四环素是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。通过发酵或半合成生产的四环素总量以每年数千公吨计。为了治疗目的广泛使用四环素导致甚至在高敏感性细菌种类中出现对这些抗生素的耐药性。因此，存在针对其它四环素反应性疾病或病症具有改善的抗菌活性和功效的新的四环素类似物的需求。专利技术简述本专利技术的第一个实施方式涉及结构式(I)代表的化合物：或其药学可接受的盐，其中：X选自卤素、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’，其中：每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，或两个R基和与其结合的一个或多个原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-7元非芳族杂环，其中：R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-碳环基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)和-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-杂环基，或R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；每个R2和R3独立地选自氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3-7元非芳族碳环基或4-7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含一至三个独立地选自N、S和O的杂原子；环A上的任何可取代的碳原子任选地为：(i)被一个至两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C0-C4)亚烷基-碳环基的取代基取代；或(ii)被＝O取代；(iii)与相邻的环原子一起形成3-7元饱和的碳环基或4-7元饱和的杂环基环；或(iv)螺式稠合(spyrofused)至3-7元饱和的碳环基；环A上的任何另外的N杂原子被氢、C1-C6烷基、碳环基或杂环基取代；结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)；环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)和CN；每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH，-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；和每个m独立地为1或2，条件是当X为氢时，环A不为未取代的二价哌啶基。在第一个实施方式的一个方面中，X选自卤素、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’；和R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，其中其余变量的值为如在第一个实施方式中定义的。本专利技术的另一个实施方式涉及药物组合物，其包括药学可接受的载体或稀释剂和结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。该药物组合物用于治疗学，比如治疗受试者中的感染(例如细菌感染)。本专利技术的另一个实施方式是一种治疗受试者中感染(例如细菌感染)的方法，其包括向受试者给药有效量的结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。本专利技术的另一个实施方式是一种预防受试者中感染(例如细菌感染)的方法，其包括向受试者给药有效量的结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。本专利技术的另一个实施方式是结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗受试者中感染(例如细菌感染)的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方式是结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防受试者中感染(例如细菌感染)的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方式是结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐在治疗学中的用途，比如治疗或预防受试者中感染(例如细菌感染)。附图说明根据下述本专利技术实施例实施方式的更具体描述，且如在附图所示，前述内容将变得显而易见，其中相同的参考字符在不同视图中指相同部分。附图不是必然地按比例的，而重点在于阐述本专利技术的实施方式。图1为证实化合物102、143、130、126和135在10mg/kg(IV，BID)和30mg/kg(BID口服)在肺炎链球菌SP160肺模型中的功效的条线图。5mg/kg(IV，BID)和30mg/kg(BID，口服)的利奈唑胺用作对照。图2为证实化合物102在口服给药下在免疫活性小鼠肺炎链球菌SP514的肺感染模型中功效的条线图。图3为证实化合物102、143和130在MRSA SA191肺模型中的功效的条线图。以10mg/kg(IV，BID)评价化合物102、143和130和利奈唑胺。以50mg/kg(BID，口服)测试除了利奈唑胺之外的所有化合物。以30mg/kg(BID，口服)评价利奈唑胺。图4为证实化合物102在大鼠流感嗜血杆菌HI551肺感染模型中的功效的条线图。专利技术详述变量的值和可替代的值本专利技术涉及结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式I中的变量及本文描述的每个实施方式的值和可替代的值在以下段落中提供。应当理解本专利技术涵盖本文定义的取代基变量(即R1、R2、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式I的化合物：或其药学可接受的盐，其中：X选自卤素、‑R、‑OR、‑SR、‑S(O)mR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’，其中：每个R独立地选自H、(C1‑C6)烷基、碳环基或杂环基；或两个R基和与其结合的原子一起形成4‑7元非芳族杂环基；和R’为(C1‑C6)烷基、碳环基或杂环基；环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1‑2个独立地选自N、S和O的杂原子的5‑7元非芳族杂环，其中：R1选自氢、‑(C1‑C8)烷基、‑(C0‑C6)亚烷基‑碳环基、‑(C0‑C6)亚烷基‑杂环基、‑(C1‑C6)亚烷基‑O‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)亚烷基‑O‑碳环基、‑(C2‑C6)亚烷基‑O‑杂环基、‑S(O)m‑(C1‑C6)烷基、‑S(O)m‑碳环基、‑S(O)m‑杂环基、‑(C2‑C4)亚烷基‑S(O)m‑碳环基、‑(C2‑C4)亚烷基‑S(O)m‑杂环基、‑C(O)‑[C(R4)(R4)]0‑4‑N(R2)(R3)、‑C(O)‑(C1‑C6)烷基、‑C(O)‑杂环基、‑C(O)‑碳环基、‑S(O)m‑[C(R4)(R4)]0‑4‑N(R2)(R3)和‑S(O)m‑(C1‑C4)亚烷基‑碳环基、‑S(O)m‑(C1‑C4)亚烷基‑杂环基，或R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；每个R2和R3独立地选自氢、(C1‑C8)烷基、‑(C0‑C6)亚烷基‑碳环基、‑(C0‑C6)亚烷基‑杂环基、‑(C2‑C6)亚烷基‑O‑碳环基、‑(C2‑C6)亚烷基‑O‑杂环基、‑S(O)m‑(C1‑C6)烷基、‑S(O)m‑碳环基、‑S(O)m‑杂环基、‑(C2‑C4)亚烷基‑S(O)m‑碳环基和‑(C2‑C4)亚烷基‑S(O)m‑杂环基；或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个R4独立地选自氢、(C1‑C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3‑7元非芳族碳环基或4‑7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含一至三个独立地选自N、S和O的杂原子；环A上的任何可取代的碳原子任选地为：(i)被一个至两个独立地选自‑(C1‑C4)烷基和‑(C0‑C4)亚烷基‑碳环基的取代基取代；或(ii)被＝O取代；(iii)与相邻的环原子一起形成3‑7元饱和的碳环基或4‑7元饱和的杂环基环；或(iv)螺式稠合至3‑7元饱和的碳环基；环A上的任何另外的N杂原子被氢、C1‑C6烷基、碳环基或杂环基取代；结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑OH、＝O、‑O‑(C1‑C4)烷基、氟‑取代的‑(C1‑C4)烷基、‑S(O)m‑(C1‑C4)烷基和‑N(R5)(R5)；环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑(C1‑C4)烷基、‑OH、＝O、‑O‑(C1‑C4)烷基、‑(C1‑C4)亚烷基‑O‑(C1‑C4)烷基、卤素‑取代的‑(C1‑C4)烷基、卤素‑取代的‑O‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(C1‑C4)烷基、‑C(O)‑(氟‑取代的‑(C1‑C4)烷基)、‑S(O)m‑(C1‑C4)烷基、‑N(R5)(R5)和CN；每个R5独立地选自氢和(C1‑C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：‑(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、卤素、‑OH、‑O‑(C1‑C4)烷基和‑(C1‑C4)亚烷基‑O‑(C1‑C4)烷基；和每个m独立地为1或2，条件是当X为氢时，环A不为未取代的二价哌啶基。...

【技术特征摘要】
2010.03.31 US 61/319,6141.结构式I的化合物：或其药学可接受的盐，其中：X选自卤素、-R、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’，其中：每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；或两个R基和与其结合的原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-7元非芳族杂环，其中：R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-碳环基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)和-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-杂环基，或R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；每个R2和R3独立地选自氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3-7元非芳族碳环基或4-7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含一至三个独立地选自N、S和O的杂原子；环A上的任何可取代的碳原子任选地为：(i)被一个至两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C0-C4)亚烷基-碳环基的取代基取代；或(ii)被＝O取代；(iii)与相邻的环原子一起形成3-7元饱和的碳环基或4-7元饱和的杂环基环；或(iv)螺式稠合至3-7元饱和的碳环基；环A上的任何另外的N杂原子被氢、C1-C6烷基、碳环基或杂环基取代；结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)；环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)和CN；每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；和每个m独立地为1或2，条件是当X为氢时，环A不为未取代的二价哌啶基。2.结构式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：X选自卤素、-R’、-OR、-SR、-S(O)mR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR’和N(R)S(O)mR’，其中：每个R独立地选自H、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；或两个R基和与其结合的原子一起形成4-7元非芳族杂环基；和R’为(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基；环A为除了所示氮原子之外，任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-7元非芳族杂环，其中：R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基、-C(O)-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3)、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-碳环基、-S(O)m-[C(R4)(R4)]0-4-N(R2)(R3),和-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基、-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-杂环基；或R1和与R1结合的氮原子相邻的环原子一起形成稠合至环A的饱和杂环；每个R2和R3独立地选自氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C2-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C2-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基、-S(O)m-杂环基、-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基、和-(C2-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或R2及R3和与其结合的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地包含1至4个独立地选自N、S和O的另外的杂原子；每个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或两个R4和与其结合的共同碳原子一起形成3-7元非芳族碳环基或4-7元非芳族杂环基，其中由两个R4形成的杂环基包含一至三个独立地选自N、S和O的杂原子；环A上的任何可取代的碳原子任选地为：(i)被一个至两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C0-C4)亚烷基-碳环基的取代基取代；或(ii)被＝O取代；(iii)与相邻的环原子一起形成3-7元饱和的碳环基或4-7元饱和的杂环基环；或(iv)螺式稠合至3-7元饱和的碳环基；环A上的任何另外的N杂原子被氢、C1-C6烷基、碳环基或杂环基取代；结构式I中的每个烷基或亚烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、氟-取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(R5)(R5)；环A或稠合至环A的饱和杂环的取代基的每个碳环基或杂环基部分任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-(C1-C4)烷基、卤素-取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟-取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(R5)(R5)和CN；每个R5独立地选自氢和(C1-C4)烷基，其中由R5代表的基团中的每个烷基任选地和独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；和每个m独立地为1或2。3.权利要求1的化合物，其中X选自氟、氯、氢、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。4.权利要求2的化合物，其中X选自氟、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖晓毅，R·克拉克，D·亨特，M·罗恩，L·普拉蒙登，何敏生，J·萨克利夫，T·格罗斯曼，
申请(专利权)人：四相制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US