芳香多环羧酸衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
芳香多环羧酸衍生物1、
本专利技术属于医药
，具体涉及芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药物组合物，以及这些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。2、
技术介绍
最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90%是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007～2008年全国糖尿病流行病学调查结果，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%，以此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。游离脂肪酸受体1(FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40(GRP40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸(FFA)经由GPR40引起细胞内钙离子浓度升高的机制：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依赖的钾离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型钙离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上七次跨膜受体GPR40，循磷脂酰肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放钙离子，并进一步打开L型钙离子通道，引起细胞外钙离子内流，大大升高细胞内钙离子浓度，从而导致胰岛素分泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控制血糖水平。GPR40受体激动剂，是以葡萄糖依赖方式来增强胰岛素分泌的新型口服药物，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对胰岛素分泌无任何作用。因此，GPR40受体激动剂既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的发生风险最小化。考虑到很多药物(例如格列美脲等)治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治疗后低血糖风险较低。这表明以FFAR1为靶点治疗II型糖尿病有明显的优势。长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可以在II型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为止，还没有以GPR40为靶标的正式上市新药。WO2008001931(公开日2008.01.03)中公开了由Takeda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875消旋体，用于治疗糖尿病，已经取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40激动剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。由于GPR40受体激动剂类化合物在人体内参与多种生理过程，还可能与其他多种疾病有密切的相关。所以研究GPR40的高效低毒的激动剂，对于治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)以及相关适应症例如肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、Alzheimer症、帕金森症、中风和某些癌症(如乳腺癌)等，均具有非常重要的意义。3、
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂，用于制备预防和/或治疗糖尿病等药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR6；m为0、1或2；R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或任选被取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；R5为氢原子、或任选被取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选被C1-4烷基取代的3-8元杂环基或-NHS(O)mR6；m为0、1或2；R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-4烷基、氨基或3-6元环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案，具有如下通式(II)所示结构：其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR6；m为0、1或2；R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：其中，R1、R2为氢原子、C1-4烷基或任选被取代基取代的环丙基、环戊基或环己基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基或异丙基；R5为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、环硫乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基或任选被取代基取代的C3‑8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷基磺酰基；R5为氢原子、C2‑6烯基、C2‑6炔基、或任选被取代基取代的C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3‑14元杂环基、6‑14元芳基或5‑14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、任选被C1‑6烷基取代的3‑14元杂环基或‑NHS(O)mR6；m为0、1或2；R6为氢原子、任选被取代基取代的C1‑6烷基、氨基或3‑14元环烷基，所述取代基选自C1‑6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
2014.01.22 CN 20141002945751.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2分别独立选自氢原子或环丙基；R3、R4分别独立地选自氢原子；R5为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或被取代基取代的甲基、乙基、丙基，所述取代基取自1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基或-NHS(O)mR6；m为2；R6为甲基、乙基、丙基。2.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下通式(II)所示结构：R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义。3.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2分别独立选自氢原子或环丙基；R3、R4分别独立地选自氢原子；R5为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基。4.权利要求3中所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：5.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2分别独立选自氢原子或环丙基；R3、R4分别独立地选自氢原子；R5为被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基取自-NHS(O)mR6；m为2；R6为甲基、乙基、丙基。6.权利要求5中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37