【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代二氢吡咯并吡唑化合物
本专利技术涉及具有优良的CDK7抑制活性、作为药物(例如治疗或预防癌症或炎症性疾病的药物)有用的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐、或者其前药。
技术介绍
CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)是与向细胞周期的DNA合成(S期)的进入及分裂期(M期)等有关的细胞增殖控制因子,已知有多种。此外,CDK通过其三维结构中的活性环(T环)的苏氨酸残基的磷酸化或脱磷酸化,从而以多个阶段来控制其活化。CDK的特定苏氨酸残基发生磷酸化时,形成与特定细胞周期蛋白的复合物,从而被活化。对细胞周期控制而言很重要的该复合物包括CDK1、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK1/细胞周期蛋白B1~B3及CDK2、CDK4、CDK5、CDK6/细胞周期蛋白D1~D3、CDK2/细胞周期蛋白E,分别与细胞周期的特定时期有关。此外,CDK7在后生动物中与细胞周期蛋白H及MAT1一起形成CDK活化激酶(CAK:CDK-activatingkinase),与细胞周期的进行所必需的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)的磷酸化有关(参照非专利文献1)。已知CDK的异常活化所引起的细胞过度增殖是多种癌症的共同特征,这与癌细胞的细胞周期控制的相关检查点功能的丧失有关(参照非专利文献2)。此外已知,CDK还具有除了细胞周期控制以外的功能,已知CDK7将RNA聚合酶II(RNAPII)的COOH末端结构域的丝氨酸磷酸化,从而促进RNAPII向DNA的结合和延伸,对转录进行正调控(参照非专利文献3)。CDK7抑制剂在各种癌细胞的细胞增殖试验中、荷瘤小鼠模型中显示 ...
【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 JP 2014-2232211.一种通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐,式中,L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中,L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、或者可被取代的C3-6亚环烷基。3.一种通式(II)所示的化合物或其药理学上可接受的盐,式中,L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。4.根据权利要求3所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。5.一种通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的盐,式中,L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。6.根据权利要求5所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。7.一种通式(IV)所示的化合物或其药理学上可接受的盐,式中,L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。8.根据权利要求7所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。9.一种通式(V)或(VI)所示的化合物或其药理学上可接受的盐,式中,L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R6表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的直链或支链C1-6烷氧基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R7表示可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基,R8及R9分别独立地表示氢原子或C1-4烷基。10.根据权利要求9所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中,L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、或者可被取代的C3-6亚环烷基,R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。11.一种选自由下述化合物组成的化合物组中的化合物或其药理学上可接受的盐:(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-N,6,6-三甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙酯、(S)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-1-苯乙酯、6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-甲氧基-1-苯乙酯、N-[5-(4-羟基-3-苯基丁酰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、N-[5-(3-羟基-3-苯基丙酰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(R)-N-(4-羟基-1-苯丁基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(R)-N-(5-羟基-1-苯戊基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-(3-羟基-2,2-二甲基-1-苯丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-[2-(二氟甲氧基)-1-苯乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(2-乙氧基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(R)-N-(3-甲氧基-1-苯丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4.5.6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸钠、(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-[1-(2-氟苯基)-2-羟乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-[1-(3-氟苯基)-2-羟乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-[2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-[2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-[1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(1-环己基-2-羟乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-(2-羟乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-(2-羟基-2-苯乙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-(2-羟丙基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-[(2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁烷-2-基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、N-(4-羟基-1-苯基-2-丁炔-1-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、(S)-乙酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-丙酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-丁酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-戊酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-辛酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-十二酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-棕榈酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-异丁酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-新戊酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-3-甲基丁酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-苯甲酸2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、(S)-2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙基乙基碳酸酯、(S)-4-(2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)-4-氧代丁酸钠、(S)-新戊酸(2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)甲酯、(S)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-乙酰氧基-1-苯乙酯、(S)-2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸苄酯、(S)-2-{6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1,...
【专利技术属性】
技术研发人员:阿贺康弘,牛山茂,岩濑德明,河野繁行,砂本秀利,松下高志,小木彩矢佳,田中正幸,的山正明,梅崎智,白石悠祐,大沼和弘,小岛正裕,西山勇人,木村富美夫,
申请(专利权)人:宇部兴产株式会社,
类型:发明
国别省市:日本,JP
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