一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种八氢环戊烯并［ｃ］吡咯羧酸衍生物及制备方法，为设计和制备具有不同生物活性的化合物提供了基础，其化学结构式如右式，其中Ｒ↓［１］为烷氧基、羟基、胺中的一种，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］为羟基、氟、氢中的一种，Ｎ保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，化合物为光学纯。从天然蛋氨酸酯或其盐酸盐出发，经取代，氧化，消除，得到化合物（Ｓ）－２－（（苄氧羰基）（炔丙基）－胺）丁烯－３－羧酸酯（５），再经羰基钴催化关环等反应，得到（Ｓ）－２－苄氧羰基－５－氧八氢环戊烯并［ｃ］吡咯－１－羧酸酯。经过还原羰基，氟代，手性拆分，水解，缩合得到系列衍生化合物。

【技术实现步骤摘要】

-本专利技术涉及，特别是光学纯5-氧 (或氟)八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸衍生物的制备方法。 技术背景单环脯氨酸是唯一可以使肽键转向的氨基酸，但是易被人体内的肽酶所水解而不 能稳定存在。单环脯氨酸类化合物保留了使肽键转向的功能，化合物式1 5均为文献 报道的具有药物活性的单环脯氨酸类化合物，但这类化合物易被人体内的肽酶水解而不 能稳定存在，造成生物利用度很差。(J.Med.Chetti. 2004,47,4147-4150) (BMCL 2004, 14,591-55^)FKBPLigaad(BMCL2003, 13.3867)(J. Med. Chetn. 2004,47, 2587) (BMCL 2004, 14,41")并环结构在药物中应用广泛，在已上市的药物中，含并环核心结构非常常见。化合物式6 8为文献中己报道的并环类化合物具有DPP IV， HCV蛋白酶和 Tripeptidyl-peptidase II等的抑制活性。化合物6为抗高血压用药，也可用于心力衰竭, 有助于控制血糖含，1989年于法国上市。它含有一个五五并环的氨基酸结构，作用于 肾素一血管紧张素一醛固酮系统发挥其在高血压，心血管系统的作用。化合物7可作为 Caspase的活化剂。化合物8可作为Butabindide Tripeptidyl-peptidase II Inhibitor。4陈曙辉博士所设计合成的VX-950 (9)就是一个有效的L-五五并环类脯氨酸 药物，如式9所示。美国Vertex制药公司已对口服蛋白酶抑制剂VX-950进行了用于治 疗丙肝病毒(HCV)感染临床II期试验。VX-950其核心结构为一个五五并环的非天然氨基酸。目前的临床前实验数据表明， VX-950在体外复制子系统和感染性病毒鉴定中可显著降低丙肝病毒(HCV) RNA水平， 并且毒性很低。因其高效低毒的特性而备受世界各大制药公司瞩目。有关VX-950类似 物及其相关片段的改造也越来越成为各大制药公司和研究机构争相研究的重点。虽然目 前报道了多条路线合成其中的五五并环的非天然氨基酸结构，但是多为非选择性合成， 且得到单一对映体困难。双环脯氨酸相对于单环脯氨酸具有结构创新，体内稳定(体内的肽酶所水解)等优 点。然而，目前的双环结构仍然不能满足不同药物或生物体系对药物代谢，分布，与生 物大分子作用性能变化的多样性需求，需要特定的结构修饰和结构改造以适应这种需 要。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供一种八氢环戊烯并吡咯羧酸衍生物及制备方法，并为设 计和制备具有不同生物活性的化合物提供了基础。主要解决目前氨基酸双环结构仍然不 能满足不同药物或生物体系对药物代谢，分布，与生物大分子作用性能变化的多样性需 求的技术问题。5本专利技术的技术方案 一种八氢环戊烯并吡咯羧酸衍生物，其化学结构如下所示:其中R,为垸氧基、羟基或胺类，R2、 R3为羟基，氟或氢，N保护基为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基，化合物为光学纯。本专利技术涉及上述结构式所示的一种八氢环戊烯并吡咯羧酸衍生物，包括(a) ((1S,3aR,6aS)-2-苄氧羰基-5-氧八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸甲酯；(b) (1S，3aS,6aR)-2-苄氧羰基-5-氧八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸甲酯；(c) ((1S,3aR,6aS)-2-节氧羰基-5-羟基 八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸甲酯，(d) (lS,3aS,6aR)-2-苄氧羰基-5-羟基八氢环戊烯并 吡咯-l-羧酸甲酯，(e) ((1S,3aR,6aS)-2-苄氧羰基Cbz-5-氟八氢环戊烯并吡咯小 羧酸甲酯，(f) (lS,3aS,6aR)-2-苄氧羰基-5-氟八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸甲酯等。上述提及的化合物结构式如下所示上述化合物为一类结构新颖的并环化合物，目前均无任何文献报道其结构及合成方法。一种八氢环戊烯并吡咯羧酸衍生物的合成工艺，反应式如下oCIH.H2N我们从天然蛋氨酸酯或其盐酸盐出发，经取代，氧化，消除，得到化合物(S)-2-((苄氧羰 基)(炔丙基)-胺)丁烯-3-羧酸酯(5)，再经羰基钴催化关环等反应，得到(S)-2-苄氧羰基 -5-氧八氢环戊烯并吡咯-1-羧酸酯。经过还原羰基，氟代，手性拆分，水解，縮合得 到系列衍生化合物。在上述反应过程中，羰基钴催化关环为关键步骤。以八羰基二钴(C02(CO)8)或钴碳为催化剂，以四氢呋喃、甲苯、苯、二氧六环中的一种为溶剂，在0.5-1.5兆帕的压 力下与一氧化碳(CO)下进行，并控制反应温度100-130'C以上。为促进反应，可在反 应体系中加入沸石或分子筛(立方晶格的硅酸盐化合物)。该反应也可以用等当量的 Co2(CO)8，在氮气氛或空气氛中关环，可避免CO高压。所述的羰基钴催化关环反应，其得到的化合物为两个手性化合物的非对映体，经手 性拆分得到两个手性纯化合物。手性拆分，其采用柱型为Chiralcd OJ， 2(^m, 200X 25mml.D;流动项为A: Supercritical C02 , B:MEOH(0.2%DEA), A:B = 70:30 at 70ml/min;柱温35°C，喷嘴压力/温度100Bar/60°C。所述的还原羰基，氟代步骤是将5-氧八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸酯经过化学还 原得到5-羟基八氢环戊烯并吡咯-l-羧酸酯，再经氟代得到5-氟代八氢环戊烯射c]吡 咯-l-羧酸酯，反应式如下m iv V VI VII上述几种化合物可分别经水解、縮合反应得到系列酰胺或其他酯类化合物。所述的还原步骤，还原剂为硼氢化钠(NaBH4)，硼氢化钾(KBH4)，硼氢化锌(Zn(BH4)2)，溶剂 为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等各种醇类，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜以及水等各种极性溶剂中的一种或两种混合物。所述的氟代步骤，其溶剂为二氯甲垸、四氢呋喃、甲苯中的一种，反应试剂为二乙 胺基三氟化硫(DAST)、 二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxofluor (CH30CH2CH2)2 N-SF3)、 4-吗啉三氟化硫(4-mo卬holinosulfiir trifluoride)、 二 (4-吗啉基)二氟化硫 (difluoro-di-morpholin-4-yl-4-sulfane)，三苯基磷/氟化钾(PPh3/KF)中的一种，反应温度从-78。C到120°C。所述的在水解反应中，其溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇， 甲氧基乙醇等各种醇类，丙酮，丁酮，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺， 二甲亚砜，水等各种极性溶剂中的一种或两种混合物，水解所用的碱为NaOH、 KOH、 LiOH ， Na2C03,K2C03,Li2C03中的 一种。本专利技术的有益效果是本专利技术所述工艺中，以手性的氨基酸原料为基础，制备了手 性的丙炔氨基丁烯酸酯，采用催化量的C02(CO)8进行关环反应，可以在比较温和的反应条件下，以较低的成本制得合乎药用要求的高光学纯度的5-氧(或氟)八氢环戊烯并 吡咯-l-羧酸及衍生物，而且工艺简单，可放大规模进行，易于工业操作，为设计和制 备具有不同生物活性的化合物提供了基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种八氢环戊烯并［ｃ］吡咯羧酸衍生物，其特征是：化学结构式如下所示：　＊＊＊　Ⅰ　其中Ｒ↓［１］为烷氧基、羟基或胺中的一种，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］为羟基、氟或氢中的一种，Ｎ保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，化合物为光学纯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曙辉，董径超，杜峰，胡斌，李革，梁宏艳，唐飞宇，吴颢，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]