防治子宫内膜有丝分裂的方法技术

＊＊＊ 一种防治子宫内膜有丝分裂的方法，该方法包括给需要治疗的患者施用所需有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用盐的溶剂化物，其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是Ｈ、－ＣＨ↓［３］、（ａ）或（ｂ），其中Ａｒ是任选的取代苯基；Ｒ↑［２］系选自四氢化吡咯、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
防治子宫内膜有丝分裂的方法子宫内膜(endometrium)由组织、血管、和受雌激素刺激经有丝分裂导致增生的腺体组成。处于正常月经期的妇女，每月激素的波动可引起子宫内膜的生长和脱落。如果妇女受孕，子宫内膜起营养和发育胚胎的作用。许多子宫内膜癌的病例与称之为“子宫内膜增生”的疾患前兆有关系。子宫内膜增生可按其是否存在细胞学上的异常。是否存在发育不良及所构建模式的复杂程度来分类。细胞学异常对其发展癌变的可能性是最有预测性的指标。存在细胞学异常的初级或囊样增生中约有8％的机遇发生癌变。而有细胞学异常的复合增生或腺瘤型增生发生癌变的机遇为29％。不存在细胞学异常时初级增生的癌变率为1％，复合增生的癌变率为3％。随着雌激素水平不断地增高，子宫内膜也一直保持其生长状态(有丝分裂的活性)，在某种情况下引起子宫内膜组织的过多或子宫内膜增生。子宫内膜的过度生长经常是良性状态，但可能也是子宫内膜癌的前兆。由于这种危险的存在，医生极力主张妇女应避免长期任用雌激素治疗，因为长期使用雌激素过程中，如果子宫内膜不再脱落，可导致子宫内膜的生长过度，并且医生主张应迅速寻求医治雌激素过剩的治疗方案。(在激素代用品治疗中，使用黄体酮可引起长成的子宫内膜破裂、渗出或脱落)。医生根据几种因素决定治疗方法。首先，他们检查来自组织活检或宫颈扩张与刮宫术的细胞。如果细胞是正常的只是过于饱满，这种情况下发展成癌变的可能性比表现出不规则增大的细胞核和其它细胞异常特征的情况下。在某些情况下宫颈扩张与刮宫术可表明癌变已经扩散。有丝分裂活性也是重要的。子宫内膜癌是最常见的妇科病症，而且是继乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌之后处第四位的妇科常见恶性肿瘤。每年诊出子宫内膜癌的新病例大约有30,000～40,000例之间。而这种常见病症大多数病人出现在早期。子宫内膜癌主要发病于绝经后的妇女，诊断出的患者平均年龄为58岁，而且40岁以前的病例占5％以下。子宫内膜癌的发病率在有乳腺瘤、-->子宫内膜瘤和卵巢瘤的妇女或属于高社会经济收入状态的妇女中表现较高。出现子宫内膜癌最值得注意的危险因素是肥胖和由于使用黄体酮导致过多雌激素的存在。子宫内膜癌临床分级的不准确性防碍了对其最佳治疗和治疗结果的分析。在未诊断出癌变转移或发生全身癌变之前，医学上目前采取的适合病人的最基本方法是整个子宫切除术/双侧输卵管卵巢切除术。如果需要，可计划辅助治疗，这要取决于外科病理的结果仅仅是子宫内疾病还是子宫外疾病。如果病人的骨盆结是阳性的，那么可用外部射线对骨盆结节放疗；如果主动脉结节是阳性的，那么用外部射线对异常主动脉区域放疗。子宫外其它位置有癌变的患者可能需要整个腹部做放疗。根据病变扩散的部位，某些病人除了放疗外还需要系统治疗。处于II期疾病的病人患子宫外或复发癌变的危险性较高。如果子宫颈的大小正常或大体上正常，可完全用外科条件进行筋膜外的经腹子宫全切术/双侧输卵管卵巢切除术(TAH/BSO)，并在术后进行放疗。对于大子宫颈，可选用两种方法。第一种方法是整个骨盆放疗，随后进行腔内移植，接着进行TAH/BSO并对异常主动脉的淋巴节采样。第二种选择的方法是基部子宫切除术。如果需要，可用双侧输卵管卵巢切除术和骨盆及异常动脉淋巴切除术并用放疗配合。处于外科III期的疾病，主要外科方法是试验应用经腹子宫全切除术/双侧输卵管卵巢切除术来切除肿瘤。子宫外的病灶根据其位置和范围可必要地扩大放疗区域，全身化疗或激素治疗。对III期病人，可根据阴道或子宫旁的范围需彻底的转移性检查后进行放疗。对IV期病变的大多数患者最好用系统疗法，它包括激素疗法或化学疗法。可以应用骨盆放疗或子宫切除以达到治标和控制病情的目的。子宫内膜癌复发者骨盆处可用放疗。不幸的是，大多数这类病人出现病变的远距离转移。放疗后在骨盆中远离癌变中心的复发是很少见的。然而，假如这种情况发生了，经选择的患者可以作为骨盆去除术的志愿者。而对于大多数复发病人用激素或化学疗法治疗。使用孕激素治疗复发性子宫内膜癌已有十年的历史。尽管在近来的试验中孕激素显示出较低(15-20％)的有效率，但是，它的总有效率大约为25％。患有子宫内膜癌的病人中，黄体酮和雌激素阳性的受试-->者对内分泌治疗有较好的应答性。多数阳性受试者对孕激素应答，而只有15％阴性受试者对孕激素应答。甲孕酮(Provera)和甲地孕酮(Megace)是最常用的药物。三苯氧胺(Nolvadex)也用来治疗复发性子宫内膜癌病人，并且以前对孕激素有效的病人对此药的治疗效果较好。几个细胞毒药物对子宫内膜癌有活性，但均为短效，但对前期和复发性子宫内膜癌被认为是治标的。两个单独应用活性最好的药物是阿霉素和顺铂。许多细胞毒药物已合并使用，但是与单独用药的效果相比，多种药物化疗的结果未见明显地好转。本专利技术提供了防治子宫内膜有丝分裂方法，该法包括给需要治疗的患者服用有效剂量的式I化合物及其药学上适用的盐和其溶剂化物，其中R1和R3独立地是H、或其中Ar是任选取代的苯基；R2系选自四氢吡咯子基、六亚甲基亚氨基、和哌啶子基。本专利技术所涉及发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)一组式I化合物可用于防治子宫内膜有丝分裂。本专利技术提供治疗和预防的实施方法是，给需要治疗的受试者服用防治子宫内膜有丝分裂有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物。术语“防治”具有通常认可意义它包括阻止、预防、抑制、减慢、停止或逆转病情的发展。因此，在合适的情况下本专利技术方法既包括医学治疗，和/或包括预防服用。雷洛昔芬是本专利技术优选的化合物而且为式I化合物的盐酸盐，其中-->R1和R3为氢，R2为1-哌啶基。通常将至少一个式I化合物与常用的赋型剂、稀释剂或载体混合，将它们压制成片剂或配制成酏剂或制成方便口服给药或经肌内或静脉途径给药的溶液剂。本专利技术化合物可经皮下给药，也可制成控释剂型等。本专利技术方法中使用的化合物可以根据已有的方法来制备，如美国专利US4,133,814，US4,418,068，和US4,380,635等中的详细方法，将所有这些方法收编在本申请中作为参考。一般来讲，本专利技术方法用含有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并〔b〕噻吩作为起始原料。起始化合物被保护，酰化，并脱保护，生成式I化合物。上述美国专利提供了合成所述化合物的实例。术语“任选取代的苯基”包括苯基和由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。本专利技术方法所应用的化合物与范围广的有机和无机的酸与碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，并且包括通常用于药物化学中生理上适用的盐。所述盐也属本
技术实现思路
。用于生成所述盐的典型无机酸有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸和连二磷酸等。可用的有机酸如脂肪单羧酸及二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂肪或芳香磺酸生成的盐。因此，药学上适用的盐包括醋酸盐，苯乙酸盐，三氟醋酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，4-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
防治子宫内膜有丝分裂的方法，该法包括给需要的人服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐的溶剂化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是氢、－ＣＨ↓［３］、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或＊＊＊，这里Ａｒ是任选取代 的苯基；Ｒ↑［２］系选自四氢化吡咯、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。

【技术特征摘要】
US 1994-9-22 08/310,2921.防治子宫内膜有丝分裂的方法，该法包括给需要的人服用有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐的溶剂化物，其中R1和R3独立地是氢、或这里...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM波斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]