双环四氢化吡咯化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的取代的双环四氢化吡咯化合物、制备它们的方法、包含这些化合物的药物及它们在制备治疗人和动物的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环四氢化吡咯化合物 专利
本专利技术涉及对于CJ受体具有药理学活性的化合物，尤其是涉及某 些双环四氢吡 M汙生物，涉及这类化合物的制备方法，涉及包含它们 的药物，和涉及它们在治疗和预防尤其是治疗阿尔茨海默氏病方面的 用途。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD)是进行性的不可逆的脑疾病，没有起因或无 法治愈。该病的症状包括失忆、精神错乱、判断受损、人格改变、定 向障碍和丧失语言能力。往往致命的是，阿尔茨海默氏病是最常见的 不可逆转的痴呆症。根据美国健康援助基金(AHAF),相信多于四百五十万美国人患有 阿尔茨海默氏病，到2050年，这个数字可能会增加到一千三百二十 万。每个国家，生命预期增加，阿尔茨海默氏病的发生也会增加。阿 尔茨海默氏病正不幸变得普遍。据估计，目前全球有一百八十万人患 有阿尔茨海默氏病。到2025年，预计该数字会几乎翻倍至三千四百 万人。鉴于目前对这种致命的疾病缺乏有效的治疗的事实，有必要寻找 治疗AD的新的解决方案。CJ受体具有至少两种亚型，根据这些药理活性药物的立体有择异 构体区分它们。SKF 10047对al(a-l)位具有纳摩尔级的亲合性，而对(J (CT-2)位具有微摩尔级的亲合性。氟哌啶醇对两种亚型具有类似的 亲合性。对内源性CT配体仍不了解，虽然已经提示黄体酮是它们中的 一种。可能的a位介导的药物作用包括对谷氨酸酯受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion, R.等7Ve"A i^a/vnaco/. 5W， 1992， 13: 85-86)。大部分研究已经暗示，cj结合位(受体)是信号转 导链的质膜元素。已经将报道为选择性ci配体的药物评价为抗精神病 药(Hanner， M.等iVa"爿cad 5W， 1996， 93: 8072-8077)。在CNS、 免疫和内分泌系统中存在cj受体已经意p未着一种可能它可用作这三 个系统间的连接物。因此，结合到a受体和适于调节这些受体的化合物可用于预防和/或治疗与cj受体有关的疾病。最近，已经发现，ol受体可能涉及阿尔茨海默氏病的发病机理 (Uchida等，jw J G^/a^ iVc/z/勿2005:13:1062-1066)。因此，本专利技术的目的是提供用作药物法性成分的新的化合物。尤其是，这些活性成分将适于调节c7受体，更具体地是cj-1受体。通过提供下面给出的通式(I)的取代的双环四氬化吡咯烷化合物、其立体异构体、其相应的盐和其相应的溶剂合物，实现所述目的。因此，本专利技术 一方面涉及通式(I)的取代的双环四氬化吡咯烷化合物(I)其中R^表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代 的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选含有作为环 成员的至少一个杂原子的环状基团，它可与任选至少单取代的单-或多 环系统稠合；其中烷基和/或环烷基任选被至少单取代的支链或直链烷 基-环烷基；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基-芳基，其中芳基可与另一个任选至少单取代的单-或多环系统稠合；支 链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基-杂环基，其中杂 环基任选与另 一个至少单取代的单-或多环系统稠合；任选至少单-取 代的二苯曱基；其中Y和Z之间的键可不饱和(Y-Z)或饱和(Y-Z);在Y和Z处于(Y-Z)的情况下，Y表示CH,而Z表示C-R、 C-CHR7R7a; C-(C=0)-R8; C-CH2(S02)-R9; C-CH2(SO2)-NR10R1()a;或 C-(C=O)-NR10R10a;在Y和Z处于(Y-Z)的情况下，Y表示CH2; C-RUR12; CH-(C=0)-R16; CH-(S02)-R17; CH-(S02)-NR18R18a;或 CH-(C=Q)-NR18R18a，而Z表示CH-R6; CH-CHR7R7a; CH-(C=0)-R8; CH-CH2(S02)-R9; CH-CH2 (SO2)-NR10R10a;或CH-(O0)-NR10R10a;R2、 R3、 114和116表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱和的、 任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、 任选含有作为环成员的至少一个杂原子的环状基团，它可与任选至少 单取代的单-或多环系统稠合；其中烷基和/或环烷基任选被至少单取 代的支链或直链烷基-环烷基；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至 少单取代的烷基-芳基，其中芳基可与另 一个任选至少单取代的单-或 多环系统稠合；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷 基-杂环基，其中杂环基任选与另 一个至少单取代的单-或多环系统稠 合；R5、 R5a，相同或不同，表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱和 的、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代 的、任选含有作为环成员的至少一个杂原子的环状基团，它可与任选 至少单取代的单-或多环系统稠合；支链或直链烷基-环烷基，其中烷 基和/或环烷基任选至少被单取代；支链或直链、饱和或不饱和的、任 选至少单取代的烷基-芳基，其中的芳基可与任选至少单-取代的另一 个单-或多环系统稠合；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基-杂环基，其中杂环基任选与另一个至少单取代的单-或多环系统稠合；R7、 R7a，相同或不同，表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱和 的、任选至少单取代的脂族基团；直链或支链、饱和或不饱和的、任 选至少单取代的烷氧基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选 含有作为环成员的至少 一个杂原子的环状基团，它可与任选至少单取 代的单-或多环系统稠合；其中烷基和/或环烷基任选被至少单取代的 支链或直链烷基-环烷基；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单 取代的烷基-芳基，其中芳基可与另一个任选至少单取代的单-或多环 系统稠合；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基-杂环基，其中杂环基任选与另 一个至少单取代的单-或多环系统稠合；R8、 R9、 R13、 R14、 R15、 R"和R"表示氢原子；直链或支链、饱 和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基团；直链或支链、饱和或不 饱和的、任选至少单取代的烷氧基；饱和或不饱和的、任选至少单取 代的、任选含有作为环成员的至少一个杂原子的环状基团，它可与任 选至少单取代的单-或多环系统稠合；其中烷基和/或环烷基任选被至 少单取代的支链或直链烷基-环烷基；支链或直链、饱和或不饱和的、 任选至少单取代的烷基-芳基，其中芳基可与另一个任选至少单取代的 单-或多环系统稠合；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代 的烷基-杂环基，其中杂环基任选与另一个至少单取代的单-或多环系 统稠合；R1G、 R1Ga，相同或不同，表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱 和的、任选至少单取代的脂族基团；直链或支链、饱和或不饱和的、 任选至少单取代的烷氧基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任 选含有作为环成员的至少一个杂原子的环状基团，它可与任选至少单 取代的单-或多环系统稠合；其中烷基和/或环烷基任选被至少单取代 的支链或直链烷基-环烷基；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少 单取代的烷基-芳基，其中芳基可与另一个任选至少单取代的单-或多环系统稠合；支链或直本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的取代的双环四氢化吡咯化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选含有作为环成员的至少一个杂原子的环状基团，它 可与任选至少单取代的单－或多环系统稠合；支链或直链烷基－环烷基，其中烷基和／或环烷基任选被至少单取代；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基－芳基，其中芳基可与另一个任选至少单取代的单－或多环系统稠合；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基－杂环基，其中杂环基任选与另一个至少单取代的单－或多环系统稠合；任选至少单－取代的二苯甲基；　其中Ｙ和Ｚ之间的键可以是不饱和的（Ｙ＝Ｚ）或饱和的（Ｙ－Ｚ）；　在Ｙ和Ｚ为（Ｙ＝Ｚ）的情况下，Ｙ表示ＣＨ，而Ｚ表示 Ｃ－Ｒ↑［６］；Ｃ－ＣＨＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］；Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ↑［８］基团；Ｃ－ＣＨ↓［２］（ＳＯ↓［２］）－Ｒ↑［９］基团；　Ｃ－ＣＨ↓［２］（ＳＯ↓［２］）－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０ａ］基团；或Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ↑［１０］Ｒ ↑［１０ａ］基团；　在Ｙ和Ｚ为（Ｙ－Ｚ）的情况下，Ｙ表示ＣＨ↓［２］；Ｃ－Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］；ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ↑［１６］基团；ＣＨ－（ＳＯ↓［２］）－Ｒ↑［１７］基团；ＣＨ－（ＳＯ↓［２］）－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１８ａ］基团 ；或ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１８ａ］基团，而Ｚ表示ＣＨ－Ｒ↑［６］；ＣＨ－ＣＨＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］；ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ↑［８］基团；ＣＨ－ＣＨ↓［２］（ＳＯ↓［２］）－Ｒ↑［９］基团；ＣＨ－ＣＨ↓［２］（ＳＯ↓［２］）－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０ａ］基团；或ＣＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０ａ］基团；　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］表示氢原子；直链或支链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、 任选含有作为环成员的至少一个杂原子的环状基团，它可与任选至少单取代的单－或多环系统稠合；支链或直链烷基－环烷基，其中烷基和／或环烷基任选被至少单取代；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基－芳基，其中芳基可与另一个任选至少单取代的单－或多环系统稠合；支链或直链、饱和或不饱和的、任选至少单取代的烷基－杂环基，其中杂环基任选与另一个至少单取代的单－或多环系统...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA佩里卡斯布朗多，A托伦斯约弗，S耶尼斯民古茨，F库瓦斯科多贝斯，C加西亚格兰达，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]