本发明专利技术公开的２－氮杂双环［２．２．１］庚－５－烯－３－酮的制备方法，以２－磺基苯甲酸环酐为催化剂，将２－磺基苯甲酸环酐在溶剂中与碱及还原剂作用生成２－亚磺酸基苯甲酸的二钠盐，该反应体系中直接加入环戊二烯，通入氯氰，反应得到２－氮杂双环［２．２．１］庚－５－烯－３－酮。本发明专利技术方法所用的催化剂廉价易得，用量少，在反应体系中能循环使用。本发明专利技术操作简单，产品收率高，色泽好，纯度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
阿巴卡韦由英国GSK公司开发的抗艾滋病药物，1998年在美国上市，具有非常良好的市场前景。2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮，结构式如(I)，是抗艾滋病药阿巴卡韦关键中间体 现有的主要制备方法是(J.Org.Chem 39，564；J.Org.Chem Vol.43，2311；EP0533048B2；EP0508352B1；EP0816339B1；EP0926136B1) 将含有结构式 的化合物(R＝甲基，乙基，丙基，苯基，对甲基苯基，对硝基苯基，邻硝基苯基等；X＝卤素，钠，钾，氢)在水中与还原剂和碱作用得到含有结构式 的化合物(X＝钠，钾)，然后与氯氰反应生成RSO2CN；RSO2CN和环戊二烯发生Diels-Alder反应，再水解得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮。这里 作为催化剂使用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以2-磺基苯甲酸环酐(结构式如II)为催化剂的制备2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮的方法。 本专利技术提供的，其步骤如下 1)2-磺基苯甲酸环酐于0～80℃下，在水中与碱及还原剂作用生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 2)将环戊二烯溶于溶剂中，加入上述2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液，2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.05～1，控制温度在0～60℃，连续通入氯氰气体，氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1～10，调节PH＝3～7，搅拌反应10分钟～3小时； 3)调节上述反应体系的PH＝7～12，搅拌反应10分钟～3小时，得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮。 具体合成路线如下 本专利技术中，所用的碱可以是碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠或氨水。所说的还原剂可以是亚硫酸钠，亚硫酸钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾或连二亚硫酸钠。所用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚。 本专利技术中，优选2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.1～0.1。优选氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1.2～3。 本专利技术的有益效果在于 本专利技术在制备2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮的方法中，首次提出采用催化剂2-磺基苯甲酸环酐，该催化剂廉价易得，用量少，在反应体系中能循环使用，循环过程如下， 本专利技术方法制各2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮，收率可达78％，产品含量高达99.2％，产品色泽好，符合作为抗艾滋病药阿巴卡韦的中间体的各项指标。 具体实施例方式 实施例1 将2-磺酸基苯甲酸酐(15g，73.4mmol)、亚硫酸钠(9.25g，73.4mmol)和碳酸氢钠(12.4g，146.8mmol)投入50mL水中，保持温度25℃搅拌反应，固体逐渐溶解，生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 体系中加入环戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降温至15℃，连续通入氯氰气体(90g，1.46mol)，过程中用30％的氢氧化钠溶液调节PH值，使反应体系PH＝5～6，控制反应温度为15℃。通氯氰完毕，反应液呈棕黄色，保持温度搅拌反应30分钟。 用30％的氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，保持温度15℃搅拌反应30分钟。得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用无水乙醇重结晶得白色粉末62.1g，收率78％，含量(HPLC)99.2％。 实施例2 将2-磺酸基苯甲酸酐(75g，365mmol)、亚硫酸钠(46.25g，365mmol)和碳酸氢钠(62g，0.73mol)投入50mL水中，保持温度25℃搅拌反应，固体逐渐溶解，生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 体系中加入环戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降温至15℃，连续通入氯氰气体(180g，2.92mol)，过程中用30％的氢氧化钠溶液调节PH值，使反应体系PH＝5～6，控制反应温度为15℃。通氯氰完毕，反应液呈棕黄色，保持温度搅拌反应30分钟。 用30％的氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，保持温度15℃搅拌反应30分钟。得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用无水乙醇重结晶得白色粉末60.1g，收率75.5％，含量(HPLC)99.1％。 实施例3 将2-磺酸基苯甲酸酐(15g，73.4mmol)、连二亚硫酸钠(12.7g，73.4mmol)和碳酸氢钠(12.4g，146.8mmol)投入50mL水中，保持温度25℃搅拌反应，固体逐渐溶解，生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 体系中加入环戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降温至15℃，连续通入氯氰气体(90g，1.46mol)，过程中用30％的氢氧化钠溶液调节PH值，使反应体系PH＝5～6，控制反应温度为15℃。通氯氰完毕，反应液呈棕黄色，保持温度搅拌反应30分钟。 用30％的氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，保持温度15℃搅拌反应30分钟。得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用无水乙醇重结晶得白色粉末58.1g，收率73％，含量(HPLC)99.1％。权利要求1.，其步骤如下1)2-磺基苯甲酸环酐于0～80℃下，在水中与碱及还原剂作用生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液；2)将环戊二烯溶于溶剂中，加入上述2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液，2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.05～1，控制温度在0～60℃，连续通入氯氰气体，氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1～10，调节PH＝3～7，搅拌反应10分钟～3小时；3)调节上述反应体系的PH＝7～12，搅拌反应10分钟～3小时，得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮。2.根据权利要求1所述的，其特征在于所说的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠或氨水。3.根据权利要求1所述的，其特征在于所说的还原剂为亚硫酸钠，亚硫酸钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾或连二亚硫酸钠。4.根据权利要求1所述的，其特征在于2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.1～1。5.根据权利要求1所述的，其特征在于氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1.2～3。6.根据权利要求1所述的，其特征在于所说的溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚。全文摘要本专利技术公开的，以2-磺基苯甲酸环酐为催化剂，将2-磺基苯甲酸环酐在溶剂中与碱及还原剂作用生成2-亚磺酸基苯甲酸的二钠盐，该反应体系中直接加入环戊二烯，通入氯氰，反应得到2-氮杂双环庚-5-烯-3-酮。本专利技术方法所用的催化剂廉价易得，用量少，在反应体系中能循环使用。本专利技术操作简单，产品收率高，色泽好，纯度高。文档编号C07D209/00GK101121690SQ200710070748公开日2008年2月13日 申请日期2007年8月10日 优先权日2007年8月10日专利技术者陈英奇, 王晓钟, 李永进, 戴立言, 张立光 申请人:浙江大学, 浙江新三和医药化工股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
２－氮杂双环［２．２．１］庚－５－烯－３－酮的制备方法，其步骤如下： １）２－磺基苯甲酸环酐于０～８０℃下，在水中与碱及还原剂作用生成２－亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； ２）将环戊二烯溶于溶剂中，加入上述２－亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液，２－亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为０．０５～１，控制温度在０～６０℃，连续通入氯氰气体，氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为１～１０，调节ＰＨ＝３～７，搅拌反应１０分钟～３小时； ３）调节上述反应体系的ＰＨ＝７～１２，搅拌反应１０分钟～３小时，得到２－氮杂双环［２．２．１］庚－５－烯－３－酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈英奇，王晓钟，李永进，戴立言，张立光，
申请(专利权)人：浙江大学，浙江新三和医药化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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