制备氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的方法技术

本发明专利技术揭示了一种用于制备具有减少的与方法相关的杂质的氮杂双环［３．１．０］己烷化合物的方法，例如，具有较低浓度的醚杂质如ＴＨＦ的３－氮杂双环［３．１．０］己烷衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于，由此获得杂质(尤其是方法相关的杂质(如醚类))的减少。
技术介绍
氮杂双环己烷化合物具有作为医学药品的用途。例如，3-氮杂双环己烷衍生物可结合至鸦片受体(诸如，μ、κ及δ类鸦片受体)。此能力使得其在治疗由鸦片受体调节的疾病(诸如，大肠过敏综合症、便秘、恶心、呕吐)及包括瘙痒皮肤病的疾病(诸如，动物与人类的过敏性皮炎及异位性皮肤炎)时为有用的。亦已指示将结合至鸦片受体的化合物用于饮食失调症、鸦片用药过量、抑郁症、吸烟、及酒精成瘾及依赖、性功能障碍、休克、中风、脊柱损害及脑菌髓(head trama)的治疗中。WO 00/39089及美国专利申请案第10/278142号(其于2002年10月22日申请，题为“3-Azabicyclohexane Derivatives”)中揭示了3-氮杂双环己烷衍生物，其合成及作为类鸦片衍生物的用途。用于医药使用的氮杂双环己烷化合物的制造通常必然伴有相关的盐的形成。然而，时常，在制造期间产生非吾人所乐见的微小油滴的悬浮液，其粘附至器皿，从而导致操作的中断，其在这些化合物的大规模本体合成(bulk synthesis)中可为特别麻烦的。使用选择的溶剂(诸如，四氢呋喃(THF)作为盐合成发生的介质来改善此情况。虽然THF补救了成油(oiling)及粘附问题，但是其经常通过(例如)夹带(entrainment)而以临床使用设定中不可接受的含量保留在最终氮杂双环己烷产物中。自氮杂双环己烷化合物减少THF量及实际上其它方法相关的杂质的努力(如真空干燥、采用较小颗粒大小)仅取得了部分的成功。因此存在对一种制备具有减少的杂质(尤其是方法相关的杂质(诸如，THF及其类似物))的氮杂双环己烷化合物的方法的需要，其中杂质量足够允许临床使用，而不会将盐破坏至游离碱形式且不会将不当步骤添加到制备中。专利技术概述本专利技术是针对此用于制备具有减少的杂质的氮杂双环己烷化合物的方法。方法包括使含有氮杂双环己烷化合物及至少一种第一浓度的方法相关杂质的混合物与醇相接触；及自该混合物回收具有该至少一种第二浓度的方法相关杂质的该氮杂双环己烷化合物，该第二浓度小于该第一浓度。在一特定实施方案中，极性杂质为THF；优选地，在过程之后，第二浓度对于临床使用而言为可接受的。优选氮杂双环己烷为3-氮杂双环己烷化合物。专利技术的详细描述氮杂双环己烷化合物术语氮杂双环己烷表示本领域技术人员所了解的化合物。在一实践中，经受本方法的氮杂双环己烷化合物包括那些在技术中已知的。在一优选实践中，氮杂双环己烷为3-氮杂双环己烷化合物，该实例揭示于共同转让的专利申请案美国第10/278142号中，该案内容的全文并入本文中。不加限定地，本专利技术中有用的优选的3-氮杂双环己烷化合物具有下式I 其中X为H、卤素、-OH、-CN、经一至三个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基为选择性地经一至三个卤原子所取代的；Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11；或Q可与邻接于其所附着的碳原子的任一碳原子形成5或6员环烷基或杂环烷基环，通过与其所附着的苯基形成双环稠合环系统，其中该杂环烷基包含一至三个选自O、S、-C(＝O)及N的杂部分，且其中该环烷基或杂环烷基选择性地含有一或两个双键；R1与R2通过其所附着的碳而相连以形成C3-C7环烷基或包含一至三个选自O、S、-C(＝O)及N的杂部分的4-7员杂环烷基；及其中该环烷基或杂环烷基选择性地含有一或两个双键；及其中该环烷基或杂环烷基选择性地稠合至C6-C14芳基或5-14员杂芳基；其中由R1与R2所形成的该C3-C7环烷基或4-7员杂环烷基可各自选择性地被一至三个R12基团取代，及该选择性地稠合的芳基或杂芳基可各自选择性地独立地经一至六个R12基团取代，其中R12基团是选自R13、R16、含有一或两个不饱和键的-C1-C4烷基、卤素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14及-S(＝O)2R13；R3为C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基选择性地含有一或两个不饱和键；R4为选择性地含有一或两个不饱和键的-C1-C4烷基、-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5与R8各自独立为H或甲基；R6、R7、R9及R10为H；R11是选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、-(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；每一R13、R14及R15是独立地选自H、R16、C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2及-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或当在-NR13R14中时，可选择性地连接R13与R14以形成4至6员杂环烷基或杂芳基，该杂芳基选择性地包含一至三个选自N、S、O及-C(＝O)的其它杂部分；每一R16及R17是独立地选自C1-C4烷基、C6-C14芳基及5-14员杂芳基，其中该杂芳基包含一至三个选自O、S、-C(＝O)、及N的杂部分，及其中该芳基与杂芳基选择性地经一至三个选自以下各物的取代基取代选择性地含有一或两个不饱和键的C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2及-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；及n为选自0、1、2、3、4及5的整数；及其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本专利技术的方法涉及式I中的化合物，其中R3为甲基、乙基或直链丙基。在另一实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基或直链丙基。在一优选实施方案中，R3为乙基。在另一实施方案中，在式I的化合物中，R4为-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。在另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备具有减少的杂质的氮杂双环［３．１．０］己烷化合物的方法，其包括：使含有氮杂双环［３．１．０］己烷化合物及第一浓度的至少一种方法相关杂质的混合物与醇接触；并自该混合物回收具有第二浓度的该至少一种与方法相关的杂质的该氮杂双环［３．１．０］己烷化合物，该第二浓度小于该第一浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ泰克塞拉，DL提克纳，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]