The invention relates to a song will be as intermediate and preparation method thereof, the invention of the song will be as intermediates, such as formula (04) compound shown, which can be realized by type (03) compound shown after deprotection reaction for preparation. Further, the invention also provides a type (04) compound shown as method of preparation as will. The method of the invention has the advantages of easy availability of raw materials, simple process, economic and environmental protection, etc., and is very suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种沙库必曲的中间体及其制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，更具体地涉及一种沙库必曲中间体及其制备方法。
技术介绍
沙库必曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如下：2015年7月，美国FDA批准上市抗心衰药物Entresto，其是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库必曲(Sacubitril)的复方组合。缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而沙库必曲可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂；其临床表现出独特作用模式，优于标准药物的降压作用和可减少心脏衰竭的功效。现有技术中公开了一些沙库必曲的制备方法，如下：WO2008031567A1公开了一种制备4位氨基被取代的联苯丁酸或其衍生物的方法及其用于制备脑啡肽酶抑制剂的用途，该文献公开了以2位氨基被取代的联苯丙醇为起始物料，经氧化成醛和Witting反应制得4位氨基被取代的联苯丁烯酸或其衍生物，然后在氢气存在下，以化学元...
【技术保护点】
如式(04)所示化合物，
【技术特征摘要】
2016.01.15 CN 20161002830331.如式(04)所示化合物，其中R1是苯基、甲氧基、羟基、氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基；其中R2是R3是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基；R4是氢、-(C1-C4)烷基、-(C3-C6)杂环基、-(C1-C4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R1是苯基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基或被任意取代的苄基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R4是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苯甲基、四氢吡喃基、苄基或被任意取代的苄基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R2是-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC(CH3)3、-CH2OCH2Ph、-CH2OC(Ph)3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSi(CH2CH3)3、-CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CONHC(CH3)3、-CONHCH2Ph或6.根据权利要求1所示的化合物，其具有以下之一的结构：7.一种制备如式(04)所示化合物的方法，其中R1是苯基、甲氧基、羟基、氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基；其中R2是R3是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基；R4是氢、-(C1-C4)烷基、-(C3-C6)杂环基、-(C1-C4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基；其通过式(03)所示的化合物脱保护反应获得，所述的R1和R2是如上所述的基团；所述的R5是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的R1是苯基；其中所述的R2是R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基或被任意取代的苄基；其中所述的R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基或被任意取代的苄基。9.根据权利要求8所述的方法，式(03)所示的化合物在酸或碱存在的条件下，经过脱保护反应获得式(04)所示的化合物。10.根据权利要求7、8或9所述的方法，其中所述的式(03)所示的化合物通过式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物进行取代反应获得，所述的R6是三氟甲磺酸基、甲磺酸基或对甲苯磺酸基。11.根据权利要求10所述的方法，式(03)所示的化合物通过式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物在强碱存在条件下进行取代反应获得。12.根据权利要求10所述的方法，所述的式(01)所示的化合物通过以式(00)所示的化合物为起始物料，进行缩合反应制备获得，13.根据权利要求12所述的方法，所述的式(01)所示的化合物通过式(00)所示的化合物为起始物料，在氯化镁和三乙胺存在条件下与N,N'-羰基二咪唑和式(07)所示的化合物进行缩合反应获得，所述的R5是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基。14.根据权利要求12所述的方法，所述的式(01)所示的化合物通过式(00)所示的化合物为起始物料，在N，N-二异丙基乙胺存在条件下与米氏酸、4-二甲氨基吡啶、R5OH和特戊酰氯进行缩合反应获得，所述的R5是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基。15.一种制备式(04)所示的化合物的方法，其中R1是苯基、甲氧基、羟基、氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基；其中R2是R3是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基；R4是氢、-(C1-C4)烷基、-(C3-C6)杂环基、-(C1-C4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基；包括以下步骤：a)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物进行取代反应，制备获得式(03)所示的化合物；所述的R1、R2是如上所述的基团，所述的R5是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-芳基，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙国栋，陈磊，韩小东，李顺，曾洁滨，王仲清，罗忠华，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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