＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及其中Ｒ↓［１］是乙酰基的式Ⅰ化合物及其盐，它们具有抗逆转录病毒活性，特别是具有抗ＡＩＤＳ活性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的抗逆转录病毒化合物，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，用于人体或动物体治疗方法中的抗逆转录病毒化合物以及这些化合物在人体或动物体的治疗或药物组合物的制备中的应用。根据现代科学，一系列疾病都是由逆转录病毒引起的。就目前所知，艾滋病(AIDS)是一种由逆转录病毒HIV(“人类免疫缺陷病毒”)引起的免疫系统疾病。根据世界卫生组织(WHO)的估测，大约有1千万人患有这种疾病，而且这种疾病正在继续蔓延，在几乎所有病例中最终都导致患者死亡。到目前为止已经认定逆转录病毒HIV-1和HIV-2(HIV代表“人类免疫缺陷病毒”)是这种疾病的起因，已用分子生物学对它们进行了定性。从治疗的角度看，除了以前有限的几种减轻AIDS症状的方法和某些预防措施外，寻找能够干扰病毒自身的繁殖，但不损害患者的完整细胞和组织的组合物是特别重要的。逆转录病毒蛋白酶是一种蛋白水解酶，由于在其活性中心存在一个天冬氨酸残基，所以被视为天冬氨酸蛋白酶，在许多逆转录病毒的繁殖周期中该酶参与新的感染性病毒粒子在受感染细胞中的成熟。例如，HIV-1和HIV-2各自在其基因组中都有一个编码“gag-蛋白酶”的区域。该“gag-蛋白酶”负责由编码“群特异性抗原”的基因组区域(gag)产生的前体蛋白的正确的蛋白水解。在酶解期间，病毒核心的结构蛋白释放出来。“gag-蛋白酶”本身是由HIV-1和HIV-2的pol-基因组区域编码的前体蛋白的一个组分，该前体蛋白还含有“逆转录酶”区域和“整合酶”区域，被认为是通过自体蛋白水解作用进行酶解。“gag-蛋白酶”优先在N-末端的脯氨酸残基，例如在二价残基Phe-Pro，Leu-Pro或Yyr-Pro处酶解HIV-1和HIV-2的主要核心蛋白p24。由于“gag-蛋白酶”在所述“核心蛋白”的加工中的重要作用，所以可以设想在体内有效抑制这种酶将抑制成熟病毒粒子的装配，因此在治疗中可以使用相应的抑制剂。一般说来，为了提供在体内有效地作为所说的逆转录病毒gag-蛋白酶，尤其是HIV-1的gag-蛋白酶(HIV-1-蛋白酶)以及HIV-2和其它AIDS病毒的gag-蛋白酶的抑制剂以控制逆转录病毒性疾病的化合物已做过一段时间的尝试。目前的主要目的是使得这类具有最佳潜在药物动力学特性的化合物能够得到。体内治疗有效性的要求是达到良好的生物利用率，例如良好的吸收本领和/或高血浓度，在肠道给药，如口服情况下同样如此，以便在受感染细胞中达到足够高的浓度和/或在机体中获得良好的分布。本专利技术的目的是提供结构上新颖的抗逆转录病毒化合物，这些化合物具有改善的药效学特性，较好的是在肠道给药，尤其是口服时其吸收性比相应的未改进的抗逆转录病毒化合物的吸收性要好，和/或其造成的血浓度比服用相应的未改进的抗逆转录病毒化合物可得到的血浓度要高。本专利技术的化合物是式I的化合物及其盐 其中R1是酰基。欧洲专利申请EP0432695(1991年6月19日公开)涉及式Ⅱ的化合物 EP0346847(1991年6月19日公开)也概述了该化合物，EP0432694(1989年12月11日公开)描述了其合成方法。在下列出版物中也述及了该化合物并对其体外(细胞培养)和体内作用以及其结构与作用之间的关系等进行了研究Tucker，T.J.，et al.，J.Med.Chem.35，2525-2533(1992);Roberts，N.A.，et al.，Biochem.Soc.Transact.20，513-516(1992);Kraeusslich，H.-G.，J.Virology 66，567-572(1992);Martin，J.A.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.176，180-188(1991);Krohn et al.，J.Med.Chem.34，3340-3342(1991);Holmes，H.C.，et al.，Antiviral Chem.& Chemother.2，287-293(1991);Craig，J.C.，et al.，Antiviral Chem.& Chemother.2，181-186(1991);Craig，J.C.，et al.，Antiviral Res.16，295-305(1991);Roberts，N.A.，et al.，Science 248，358-361(1990);Overton，H.A.，et al.，Virology 179，508-511(1990);Muirhead，G.J.，et al.，Brit.J.Clin.Pharmacol.34(2)，170P(1992);Williams，P.E.O.et al.，Brit.J.Clin.Pharmacol.34(2)，155P(1992);Shaw et al.，Brit.J.Clin.Pharmacol.34(2)，166P(1992);Johnson，V.A.，et al.，J.Infectious Dis.166(5)，1143(1992);Phylip，L.H.，FEBS Lett.314(3)，449(1992);EP0432695(1991年6月19日公开);EP0513917(1992年11月19日公开);Thompson，W.J.，J.Am.Chem.Soc.115，801(1993);和EP0346847(1989年12月20日公开)。在任何上述出版物中都没有提及或暗示在式Ⅱ化合物的游离羟基上含有一个不同的基团而不是氢的化合物。令人惊奇的是，现已发现当给哺乳动物服用式Ⅱ化合物，特别是口服时，若服用具有被R1改性的羟基的式Ⅰ化合物，式Ⅱ化合物在血液中的浓度明显高于服用相应的式Ⅱ的游离化合物时的血液中的浓度。在本专利技术的说明书中使用的普通术语和名称最好具有下列含意如果R1基团可以各种不同的异构形式存在，则本专利技术的式Ⅰ化合物可以各种不同的异构形式存在。例如，可存在于R1取代基中的任何不对称碳原子可以各自独立地呈(R)-、(S)-或(R，S)-构型和/或在多重键，如双键处可以有顺/反异构现象。因此，式Ⅰ的化合物可以异构体混合物的形式，尤其是以非对映异构体混合物或外消旋物的形式，或者以纯异构体，尤其是纯对映体的形式存在。在基团的定义中所用的术语“低级”，例如，低级烷基、低级烷氧羰基等，除非另有明确限定，是指含有至多7个碳原子(包括7个碳原子)，优选的是含有至多4个碳原子的如此限定的基团。就低级链烯基和低级炔基而言，“低级”表示存在至少2个至最多7个碳原子，优选的是存在2～4个碳原子，就低级链烯酰基或低级炔酰基而言，“低级”表示存在3-7个碳原子，优选的是存在3或4个碳原子。酰基R1具有，例如，至多25个，优选至多19个碳原子，尤其是通过其羰基键合的羧酸的酰基或未取代的或取代的氨基酸的酰基，还有氨基羰基或通过其氨基羰基键合的N-取代的氨基甲酸的游离基或通过羰基键合的碳酸半酯的游离基。优选的羧酸的酰基R1是，例如，未取代的烷酰基、链烯酰基或炔酰基，或取代的烷酰基、链烯酰基或炔酰基，尤其是辛酰基、癸酰基、十本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或基盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是酰基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G博德，A法斯勒，M兰格，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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