酰基-二肽类化合物,其制备方法以及含有前述化合物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及化学领域，更具体地讲，本发明专利技术涉及药物化学领域。本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的Ｎ－酰基－二肽类化合物，其中取代基Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］以及下标ｎ、ｍ、ｐ和ｑ具有权利要求中给出的含义。本发明专利技术还涉及含有至少一种通式Ⅰ的化合物或其与有机或无机碱的酸或盐作为活性成分的药物组合物。本发明专利技术的化合物具有有价值的药理学特性，因此可用作药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法以及含有前述化合物的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及化学领域，更具体地讲，本专利技术涉及药物化学领域。更具体地讲，本专利技术涉及从羟基化的氨基酸衍生的二肽类化合物，其游离的胺功能基用脂肪酸形成酰胺。具体地讲，本专利技术涉及至少有一个羟基被中性或带电荷形式的酸基团酯化了的N-酰基-二肽类化合物，其具有通式Ⅰ所示的结构 (Ⅰ)其中R1和R2分别表示从含有2至24个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的羧酸衍生的酰基，它是未取代的或带有一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、酰硫基和((C1-24)烷基)硫代基团的取代基，下标m、p和q是从1到10的整数，下标n是从0到10的整数，X和Y分别表示氢或是中性或带电荷形式的酸基团，条件是，取代基X和Y中至少有一个是表示中性或带电荷形式的酸基团，A和B彼此独立的分别表示氧原子、硫原子或亚氨基-NH-。酸基团X和Y优选选自如下基团-羧基-CH-，其中m=0-5,n=0-5-膦酰基-二羟基磷酰氧基-二甲氧基磷酰基-膦酰基-羟基磺酰基-羟基磺酰基-羟基磺酰氧基。当取代基X和/或Y表示中性形式的酸基团时，是指游离的羧酸、磺酸或磷酸形式。当酸基团是带电荷的形式时，是指羧酸、磺酸或磷酸盐的形式，即通过与有机碱或无机碱、优选适于治疗应用的碱加成所形成的盐。当碱不适于治疗应用时，这些碱可以用来进行鉴定、纯化和分离。当X和/或Y表示羧基烷基、链烯基二羧基、羟基磺酰基、羟基磺酰基烷基、羟基磺酰氧基烷基、膦酰基烷基、磷酰氧基烷基时也是如此。适于治疗应用的成盐用碱主要包括碱金属碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、铵盐、碱土金属碱如氢氧化钙或氢氧化锶、镁盐、铁金属盐等，有机碱例如从伯胺、仲胺、叔胺衍生的碱如甲胺、二乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、苄胺、N-甲基苄基胺、藜芦胺、三甲氧基苄基胺、碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸或氨基糖。不适于治疗应用的碱的例子是布鲁辛、士的宁、胍丁胺、龙虾肌碱、氨基葡糖、N-甲基葡糖胺或N-甲基吗啉。如前所述，由这些碱衍生的盐可以用于分离和鉴定。当m等于1并且n等于0时，所需的分子由丝氨酸衍生得到。当m等于2并且n等于0时，所需的分子由高丝氨酸衍生得到。如果m等于3并且n等于0，可以参照戊高丝氨酸化合物。如果m等于4并且n等于0，可以参照己高丝氨酸化合物。当p等于3并且q等于1时，所需产物可以是瓜氨酸、鸟氨酸或精氨酸化合物。当p等于4并且q等于1时，可以参照高精氨酸或赖氨酸化合物。在本文所述的二肽类化合物中，特别值得注意的是如下优选的通式Ⅰ化合物 其中R1和R2分别表示从含有2至24个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的羧酸衍生的酰基，它是未取代的或带有一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、酰硫基和((C1-24)烷基)硫代基团的取代基，下标m、p和q是从1到10的整数，下标n是从0到10的整数，X和Y分别表示氢原子或膦酰基。即3-(3-十二酰氧基十四酰氨基)9-(3-羟基十四酰氨基)4-氧代-5-氮杂癸烷-1,10-二醇1和/或10-磷酸二氢酯及其与有机或无机碱形成的加成盐，3-(3-十二酰氧基-十四酰氨基)9-(3-羟基十四酰氨基)4-氧代-5-氮杂癸烷-1,10-二醇1,10-二(磷酸二氢酯)及其与有机或无机碱形成的加成盐，3-(3-羟基十四酰氨基)9-(3-十二酰氧基十四酰氨基)4-氧代-5-氮杂癸烷-1,10-二醇1,10-二(磷酸二氢酯)及其与有机或无机碱形成的加成盐，3-(3-十二酰氧基十四酰氨基)9-(3-羟基十四酰氨基)4-氧代-5-氮杂癸烷-1,10-二醇1-磷酸二氢酯及其与有机或无机碱形成的加成盐，3-(3-羟基十四酰氨基)9-(3-十二酰氧基十四酰氨基)4-氧代-5-氮杂癸烷-1,10-二醇1-磷酸二氢酯及其与有机或无机碱形成的加成盐3-(3-羟基十四酰氨基)9-(3-十二酰氧基十四酰氨基)4-氧代-5-氮杂癸烷-1,10-二醇10-磷酸二氢酯及其与有机或无机碱形成的加成盐。R1和R2包括带有相同或不同性质的不同大小的链的饱和或不饱和、直链或支链的酰基衍生物，它可带有一个或多个选自烷基、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、酰硫基和烷硫基的取代基。所述酰基的例子是蓖麻油酰基、12-羟基硬脂酰基、2-羟基-3-甲基丁酰基、3-羟基-2-氨基戊酰基、棕榈酰基、反油酰基、桐酰基、二十烷酰基、花生四烯酸酰基、顺9-二十碳烯酸酰基、二十二烷酰基、芥酰基、8-甲基癸酰基、9-甲基癸酰基、二十二碳六烯酸酰基或二十碳五烯酸酰基。通式Ⅰ的化合物及其单和二磷酰基化的化合物分别用代码OM-294-MP(MP)和OM-294-DP(DP)表示，它们具有非常有价值的药理学性质，特别是在免疫调节方面。根据所用的剂量，它们可用于治疗与免疫防御系统缺陷有关的疾病或免疫应答的过表达。它们还可用于治疗癌症并在配方疫苗中用作佐剂或应答增强剂。其它的应用包括用作治疗用分子的载体，因为它们可以形成基于亲水性或疏水性相互作用的非共价配合物。它们的两性特点可以促进治疗用分子的配制以及向膜受体及细胞膜和细胞质的转运。可以将它们通过口服、胃肠外、直肠、局部、皮下或粘膜下途径给药单独使用或与治疗用的分子联合使用。可将它们单独使用或与治疗用的分子联合使用，与血细胞一起进行现场的离体温育以促进免疫活性细胞的形成，然后再通过胃肠外给药将这些细胞注射回体内。当在例如疫苗中用作免疫系统的佐剂、与适宜的抗原联合使用时、用于治疗病毒、寄生虫、微生物或真菌引起的疾病时，MP和DP分子具有相似的特性。与此相反，本专利技术的化合物则显示完全不同的特性，它们可以诱导细胞因子的生产或从造血和淋巴器官衍生的免疫活性干细胞的成熟。MP化合物可以在存在或不存在适宜抗原的条件下促进单核细胞成熟和分化成功能性树状细胞并促进体液或细胞介导的免疫。而DP化合物则显示出抗肿瘤特性。本专利技术的化合物由于毒性低而特别令人感兴趣。它们以0.025mg至100mg/单位剂量的0.05至200mg/天的剂量用于人和动物的治疗。本专利技术还涉及通式Ⅰ的二肽类化合物的制备方法，该方法包括如下步骤将二氨基酸的(q+1)和ω位的胺功能基分别用易于酸解和易于氢解的封闭试剂封闭，将仍是游离的羧酸功能基与还原剂反应生成相应的醇，将(q+1)位的胺功能基游离然后用式R2OH的羧酸功能基衍生物进行酰化，其中R2如上所定义，随后通过氢解将末端胺功能基游离得到通式Ⅱ的二氨基醇 其中R2表示从含有2至24个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的羧酸衍生的酰基，它是未取代的或带有一个或多个以上定义的取代基，p和q表示从1到10的整数，将该氨基醇在肽缩合剂的存在下在惰性溶剂中与通式Ⅲ的ω-羟基、ω-氨基或ω-巯基氨基酸化合物缩合 其中R1表示从含有2至24个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的羧酸衍生的酰基，它是未取代的或带有一个或多个以上定义的取代基，m是从1到10的整数，n是从0到10的整数，X是以上定义的酸基团，该基团可以选择性地是酯的形式，以得到通式Ⅳ的二肽类化合物 其中的取代基R1、R2和下标n、m、p和q具有与以上所述相同的含义，如需要，可将它末端的游离醇功能基烷基化或酰基化，或者被烷基或酰基或其它取代试剂在偶联剂的存在下取代，然后进本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的Ｎ－酰基－二肽类化合物： Ｘ－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊Ｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊Ｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｂ－Ｙ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别表示从含有２至２４个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的羧酸衍生的酰基，它是未取代的或带有一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、酰硫基和（（Ｃ↓［１－２４］）烷基）硫代基团的取代基， 下标ｍ、ｐ和ｑ是从１到１０的整数， 下标ｎ是从０到１０的整数， Ｘ和Ｙ分别表示氢或选自下列的酸基团， －羧基［（Ｃ↓［１－５］）烷基］ －ＣＨ－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＯＨ］［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ］，其中ｍ＝０－５，ｎ＝０－５ －膦酰基［（Ｃ↓［１－５］）烷基］ －二羟基磷酰氧基［（Ｃ↓［１－５］）烷基］ －二甲氧基磷酰基 －膦酰基 －羟基磺酰基 －羟基磺酰基［（Ｃ↓［１－５］）烷基］ －羟基磺酰氧基［（Ｃ↓［１－５］）烷基］ 所述酸基团可以是中性的或带电荷的形式， 条件是，取代基Ｘ和Ｙ中至少有一个是表示中性或带电荷形式的上述酸基团，Ａ和Ｂ彼此独立的分别表示氧原子、硫原子或亚氨基－ＮＨ－。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：雅克博埃，奥利维耶里夏尔马丁，
申请(专利权)人：OM药业，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]