新的N-酰基氨基酰胺类化合物、含它们的组合物以及它们的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的Ｎ－酰基氨基酰胺类化合物、含它们的组合物，特别是化妆用或药用组合物，以及它们在处理身体或面部皮肤老化，包括生物寿命老化和光致老化，特别是由皮肤弹性降低和／或组织结构中胶原蛋白退化而引起的皮肤老化中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的N-酰基氨基酰胺类化合物、涉及它们的用途特别是在化妆品或在药物方面的用途以及含有这些化合物的组合物。人的皮肤由两部分组成，即表面部分表皮和深层部分真皮。正常的人体表皮主要由三类细胞组成角质细胞(占绝大多数)、黑素细胞和朗氏细胞。所述各种细胞类型依靠其固有的功能通过皮肤在人体中发挥着必要的作用。真皮给予表皮坚实的支持。它也是表皮的滋养因素。它主要由成纤维细胞和胞外基质组成。而胞外基质主要包含胶原质、弹性蛋白和称为基质的物质。这些组分由成纤维细胞合成。在真皮中也可以发现白细胞、肥大细胞和组织巨噬细胞。最后，真皮含有血管和神经纤维。已知在可能特别是由化学、物理或细菌引起的表面皮肤应激(stress)期间，表皮的表层的角质细胞释放生物学介质，其能够吸引某些渗透皮肤的细胞，正是这些细胞使得保持瞬间的局部刺激。在这些可以由受刺激的角质细胞产生的生物学介质中，可以提到趋化因子，它是使白细胞补充至发炎部分的趋化细胞因子，包括特别是对补充嗜中性白细胞起作用的白细胞介素8(IL-8)。这些细胞渗入受刺激或受侵袭的区域，然后释放酶，其中可以提到白细胞弹性蛋白酶。特别是由于这些酶的作用，结缔组织的细胞外支持弹性纤维可能退化，由此引起皮肤弹性降低。甚至还知道在与组织蛋白酶的协同作用中，白细胞弹性蛋白酶可以通过加大角质细胞间的细胞间隙来离解表皮的完整性。因此，从长远观点来看，表面皮肤微应激(microstress)，例如由长时间暴露于UV或由刺激剂引起的微刺激的总和可以导致或多或少地加速皮肤正常弹性的损失。然后由底层结缔组织和细胞外间隙的弹性纤维形成的网状结构可能逐渐毁坏。这将通过真皮弹性网的损伤而加速皮肤老化(有皱纹和/或较不柔软的皮肤)，也加重皱纹(更深的皱纹)。而且，已知真皮的坚固性主要由胶原纤维保证。这些纤维组成密封在一起的原纤维，从而形成十种以上不同类型的结构。真皮的坚固性在很大程度上是由于包裹在一起的胶原纤维在各个方向上的重叠。胶原纤维在皮肤和/或粘膜的弹性和张力方面起一定作用。胶原纤维经常更新，但是更新随年龄而减少，结果真皮变薄。真皮变薄也是由于病理原因，例如类皮质激素分泌过多、某些病变或维生素缺乏(在坏血病的情况下是维生素C)。也承认外在因素如紫外线、烟草或某些治疗(例如糖皮质激素、维生素D及衍生物)对皮肤以及其胶原含量也有影响。尽管非常具有抵抗性，但胶原蛋白纤维对某些称为胶原酶的酶仍是敏感的。胶原纤维的退化引起皮肤外观松驰和起皱，这是人们总努力防止的，希望皮肤的外观光滑且紧绷。此外，在绝经期，真皮的主要变化是胶原含量的减少和真皮厚度的降低。在绝经期的女性中，这引起皮肤和/或粘膜变薄。之后女性将感觉到“干性皮肤”或皮肤处于张力之下，观察到表面线条和细小皱纹加重。当触摸时皮肤外观粗糙。最后，皮肤柔软性下降。本专利技术的一个目标是提出一种针对这些问题的解决方案，特别是提出一种新的化合物，该化合物可用在化妆品或药品中以限制皮肤的老化，不管是生物寿命老化还是光致老化，特别是由皮肤弹性降低和/或由组织的结构中胶原蛋白退化而引起的老化。不受本专利技术说明的限制，可以认为向皮肤表层的角质细胞提供能够降低细胞间隙弹性纤维的退化活性的化合物这一事实能够减轻由于表面皮肤应激而引起的皮肤加速老化现象。在现有技术中一些属于N-酰基氨基酰胺家族的化合物是已知的。可以提到的例子包括J.Am.Chem.Soc.，1977，99(18)，6075-82页，它描述了合成下述衍生物的方法-N-乙酰基甘氨酰基-N-(苄基)-DL-缬氨酰基甘氨酸叔丁酯-N-乙酰基甘氨酰基-N-(2-硝基苄基)-DL-缬氨酰基甘氨酸叔丁酯-N-乙酰基甘氨酰基-N-(2，4-二甲基氧基苄基)-DL-缬氨酰基甘氨酸叔丁酯。因此本专利技术的一个目标是除下述衍生物以外的如下定义的式(I)化合物-N-乙酰基甘氨酰基-N-(苄基)-DL-缬氨酰基甘氨酸叔丁酯-N-乙酰基甘氨酰基-N-(2-硝基苄基)-DL-缬氨酰基甘氨酸叔丁酯-N-乙酰基甘氨酰基-N-(2，4-二甲基氧基苄基)-DL-缬氨酰基甘氨酸叔丁酯。本专利技术的还一个目标是包含在生理上可接受的介质中的至少一种这种式(I)化合物的组合物。本专利技术的另一个目标是至少一种式(I)化合物或者包含该化合物的组合物的用途，它们用于预防性地或治疗性地处理面部或身体皮肤的老化迹象，所述老化包括生物寿命老化和光致老化，特别是由于皮肤弹性降低和/或由于组织的结构中胶原蛋白退化而引起的老化。本专利技术的另一个目标是至少一种式(I)化合物或者包含该化合物的组合物的用途，它们用于预防性地或治疗性地处理皱纹和/或细纹、干枯的皮肤、皮肤弹性和/或张力缺乏、真皮变薄、胶原纤维的退化、松弛的皮肤和变薄的皮肤；暴露于紫外辐射后皮肤的内部老化。本专利技术的另一个目标是至少一种式(I)化合物或者包含该化合物的组合物的用途，它们用于抑制弹性蛋白酶的活性和/或用于限制和/或对抗弹性纤维的退化。本专利技术的另一个目标是用于面部或身体皮肤，包括头皮的化妆处理方法，其中将如下定义的化妆用组合物施用于皮肤。特别是已经发现式(I)的化合物对于弹性蛋白酶的活性具有抑制活性，因此它们可以被用于限制和/或对抗弹性纤维的退化。从而它们可以被用于制备一种组合物，所述化合物或组合物打算用于预防性地和/或治疗性地处理皮肤的老化迹象。术语“皮肤的老化迹象”是指由老化，无论是生物寿命老化和/或光致老化而引起的皮肤外观的任何变化，例如皱纹和细纹、干枯的皮肤、皮肤弹性和/或张力的缺乏、真皮变薄和/或导致皮肤外观松弛和产生皱纹的胶原纤维退化；其也被理解为是指皮肤的任何不会自动通过外观变化反映出来的内部变化，例如在暴露于紫外辐射后皮肤，特别是弹性蛋白纤维或弹性纤维的所有内在退化。本专利技术的一个优点在于式(I)的化合物易于制备的事实。可用于本专利技术的化合物符合下式(I) 其中-基团Y表示O或S；-基团R1表示-(i)氢原子，-(ii)含1-18个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，任选被1-5个相同或不同的基团取代，所述取代基选自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(卤素)、-CN、-COOR、-COR、-P(O)-(OR)2、-SO2-OR，R和R’各独立表示含1-6个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，该基团任选被卤化，或者甚至全全卤化，所述基团R和R’可与N一起形成5或6元碳基环，该环中也可包含至少一个选自O、N和/或S的杂原子，和/或该环可以被1-5个相同或不同的基团取代，所述取代基选自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(卤素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，该基团任选被卤化，或者甚至全卤化，-(iii)选自下列的基团-OR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-COOR、-COR，R和R’各独立表示含1-6个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，它们任选被卤化，或者甚至全卤化，所述基团R和R’可与N一起形成5或6元碳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物、其无机酸或有机酸盐以及它们的分离形式或外消旋混合物形式的旋光异构体，但不包括下述衍生物：－Ｎ－乙酰基甘氨酰基－Ｎ－（苄基）－ＤＬ－缬氨酰基甘氨酸叔丁酯、－Ｎ－乙酰基甘氨酰基－Ｎ－（２－硝基苄基）－ＤＬ－缬氨酰基甘氨 酸叔丁酯、－Ｎ－乙酰基甘氨酰基－Ｎ－（２，４－二甲氧基苄基）－ＤＬ－缬氨酰基甘氨酸叔丁酯，＊＊＊ （Ⅰ）式中：－基团Ｙ表示Ｏ或Ｓ，－基团Ｒ↓［１］表示：－（ｉ）氢原子，－（ｉｉ）含１－１８个碳原子的线性、支链或环 状的饱和或不饱和烃基基团，任选被１－５个相同或不同的基团取代，所述取代基选自：－ＯＨ、－ＯＲ、－Ｏ－ＣＯＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－Ｓ－ＣＯＲ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ’、－ＮＨ－ＣＯＲ、－Ｈａｌ（卤素）、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＲ、－Ｐ（Ｏ）－（ＯＲ）↓［２］、－ＳＯ↓［２］－ＯＲ，Ｒ和Ｒ’各独立表示含１－６个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，该基团任选被卤化，或者甚至全卤化，所述基团Ｒ和Ｒ’可与Ｎ一起形成５或６元碳基环，该环中也可包含至少一个选自Ｏ 、Ｎ和／或Ｓ的杂原子，和／或该环可以被１－５个相同或不同的基团取代，所述取代基选自：－ＯＨ、－ＯＲ”、－Ｏ－ＣＯＲ”、－ＳＨ、－ＳＲ”、－Ｓ－ＣＯＲ”、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ”、－ＮＨ－ＣＯＲ”、－Ｈａｌ（卤素）、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ”、－ＣＯＲ”，Ｒ”表示含１－６个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，该基团任选被卤化，或者甚至全卤化，－（ｉｉｉ）选自下列的基团：－ＯＲ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ’、－ＮＨ－ＣＯＲ、－ＣＯＯＲ、－ＣＯＲ，Ｒ和Ｒ’各独立 表示含１－６个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，它们任选被卤化，或者甚至全卤化，所述基团Ｒ和Ｒ’可与Ｎ一起形成５或６元碳基环，该环中也可包含至少一个选自Ｏ、Ｎ和／或Ｓ的杂原子，和／或该环可以被１－５个相同或不同的基团取代， 所述取代基选自：－ＯＨ、－ＯＲ”、－Ｏ－ＣＯＲ”、－ＳＨ、－ＳＲ”、－Ｓ－ＣＯＲ”、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ”、－ＮＨ－ＣＯＲ”、－Ｈａｌ（卤素）、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ”、－ＣＯＲ”，Ｒ”表示含１－６个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，该基团任选被卤化，或者甚至全卤化；－基团Ｒ↓［２］表示含１－１８个碳原子的线性、支链或环状的饱和或不饱和烃基基团，任选...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M达尔科，Y马赫，L布雷顿，
申请(专利权)人：莱雅公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]