本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的化合物，其中：Ｒ＃＋［１］代表Ｈ，Ａ，Ａｒ，Ｈａｌ，－ＯＨ，－Ｏ－Ａ，－ＣＦ＃－［３］或－ＯＣＦ＃－［３］；Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［７］代表Ｈ或Ａ；Ｒ＃＋［３］，Ｒ＃＋［４］，Ｒ＃＋［５］和Ｒ＃＋［６］，彼此独立地，代表Ｈ，Ａ，Ｈａｌ，－ＯＨ，－Ｏ－Ａ，－ＣＦ＃－［３］，－ＯＣＦ＃－［３］，－ＣＮ，－ＮＨ＃－［２］，－Ａ－ＮＨ＃－［２］；Ａ代表Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基；Ａｒ代表由芳香化合物形成的取代基，其可选择性地被Ｒ＃＋［５］取代一次，两次或三次，并具有１－３个可选择性地与其它环状结构稠合形成稠环系的环状结构；Ｈｅｔ代表由具有１－３个环状结构的杂环形成的取代基，各环状结构是饱和的，不饱和的或芳香的并可选择性地与其它环状结构稠合形成稠环系，且所述杂环的环状结构中总共具有１－４个Ｎ，Ｏ和／或Ｓ原子并可选择性地被Ｒ＃＋［６］取代；Ｈａｌ代表Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ或Ｉ，且；ｎ等于２，３，４，５或６。本发明专利技术还涉及所述化合物的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的化合物及其良好耐受的盐和溶剂化物， 其中R1为H，A，Ar，Hal，-OH，-O-A，-CF3或-OCF3；R2和R7为H或A；R3为 R4和R6在各种情况中，彼此独立地为H，A，Hal，-OH，-O-A，-CF3，-OCF3，-CN，-NH2，-A-NH2；R5在各种情况中，彼此独立地为H，A，Hal，-OH，-O-A，-CF3，-OCF3，-CN，-NO2；A为C1-C6烷基；Ar是由芳基形成的取代基，其可选择性地被R5取代一次，两次或三次，并具有1-3个可选择性地与其它环状结构稠合形成稠环系的环状结构；Het是由具有1-3个环状结构的杂环形成的取代基，各环状结构可以是饱和的，不饱和的或芳香的并可选择性地与其它环状结构稠合形成稠环系，且所述杂环的环状结构中总共具有1-4个N，O和/或S原子并可选择性地被R6取代；Hal为F，Cl，Br或I；n为2，3，4，5或6。WO97/26250和WO97/24124涉及相关物质种类的化合物。WO97/26250涉及下列通式化合物及其作为整联蛋白抑制剂的用途， 其中X，Y，m，n，R3，R4，R5和R6具有WO97/26250中给出的含义。X是5-元至6-元单环的芳环，其具有0-4个氮，氧或硫原子，并可选择性地被R1或R2取代，或X是9-元至10-元多环系，其中至少一个环是芳香的，且其具有0-4个氮，氧或硫原子并被选择性地取代。n和m是0-6的自然数。WO97/24124公开了下列通式的玻连蛋白受体拮抗剂， 其中的取代基具有WO97/24124中给出的含义。本专利技术是以发现有价值的新化合物，特别是用于生产药物的那些化合物为目的的。人们已经发现，由于通式I的化合物及其盐可被良好耐受，它们具有非常有价值的药理学性能。首先，它们可起整联蛋白抑制剂的作用，因此它们可抑制ανβ3或ανβ5整联蛋白的受体与配体的相互作用，如玻连蛋白与ανβ3整联蛋白受体的结合。整联蛋白是膜结合的异源二聚糖蛋白，它由一个α-亚单位和一个较小的β-亚单位组成。结合配体的相对亲和性和特异性是通过不同α-和β-亚单位的结合确定的。就整联蛋白ανβ1，ανβ3，ανβ5，αIIbβ3和ανβ6及ανβ8来说，特别是就ανβ3，ανβ5和ανβ6来说，本专利技术的化合物可显示出特别高的活性程度。特别是，人们已经发现了有效的ανβ3整联蛋白选择性抑制剂。ανβ3整联蛋白可在许多细胞，例如内皮细胞，血管如主动脉的平滑肌细胞，破坏骨基质的细胞(破骨细胞)和肿瘤细胞上表达。本专利技术化合物的效果可使用J.W.Smith等在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法加以证实。在Science 1994，264，569-571中，P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh描述了血管生成的起源依赖于血管整联蛋白与细胞外基质蛋白间的相互作用。在Cell 1994，79，1157-1164中，P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.Hu，G.Klier和D.A.Cheresh描述了使用环肽抑制该相互作用，由此引发生血管细胞的编程性细胞死亡(细胞程序死亡)的可能性。该文章描述了，例如，ανβ3的拮抗剂或抗ανβ3的抗体，其通过引发编程性细胞死亡而使肿瘤缩小。关于本专利技术化合物可防止活细胞与相应基质蛋白的粘附，从而防止肿瘤细胞与基质蛋白粘附的实验证据可在细胞粘附试验中提供，所述试验与F.Mitjans等在J.Cell Science 1995，108，2825-2838中描述的方法类似。通式I的化合物能够抑制金属蛋白酶与整联蛋白的结合，从而防止细胞利用蛋白酶的酶活性。P.C.Brooks等在Cell 1996，85，683-693描述了环-RGD肽抑制MMP-2(基质金属蛋白酶2)与玻连蛋白受体ανβ3结合的能力。可阻断整联蛋白受体与配体，如血纤蛋白原与血纤蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)结合的通式I化合物可作为拮抗剂防止肿瘤细胞通过转移而扩散，因此其可在外科手术除去肿瘤的操作过程中，被用作具有抗转移作用的物质。这是通过下列理由加以证实的由于肿瘤细胞与血小板相互作用形成微团聚体(微血栓)，肿瘤细胞从局部肿瘤扩散到血管系统中。肿瘤细胞被微团聚体提供的保护遮挡，因此不被免疫系统的细胞识别。所述微团聚体能够沉降在血管壁上，由此进一步促进肿瘤细胞侵入到组织中。由于微血栓的形成是由配体与相应整联蛋白受体，如ανβ3或αIIbβ3在活化血小板上的结合介导的，因此相应的拮抗剂可被看作是转移的有效抑制剂。化合物对ανβ5整联蛋白受体的作用，及其所以被用作抑制剂的原因可以用J.W.Smith等，在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法加以证实。通式I的化合物可被用作人和兽药中的药物活性化合物，特别可用于预防和/或治疗循环疾病，血栓形成，心肌梗塞形成，动脉硬化，中风，心绞痛，肿瘤疾病，如肿瘤的发展或转移，骨质溶解疾病，如骨质疏松症，病理性血管生成疾病，如炎症，眼科疾病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，近视，眼组织胞浆菌病，类风湿性关节炎，骨关节炎，发红性(rubeotic)青光眼，溃疡性结膜炎，克罗恩氏病，动脉粥样硬化，牛皮癣，血管成形术后的再狭窄，多发性硬化，病毒感染，细菌感染和真菌感染，且其与急性肾衰竭和伤口愈合有关，可用于促进愈合过程。ανβ6是一种相对较稀有的整联蛋白(Busk等，1992J.Biol.Chem.267(9)，5790)，其形成量的增加与上皮组织的修复过程有关，且它优选结合天然基质分子纤连蛋白和腱生蛋白(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol 15(5)，664)。目前还不能准确知道ανβ6的生理和病理功能然而，人们猜测此整联蛋白在涉及上皮细胞的生理过程和疾病(例如，炎症，伤口愈合及肿瘤)中起着重要的作用。因此，ανβ6在伤口中的角质形成细胞上表达(Haapasalmi等，1996，J.Invest.Dermatol.106(1)，42)，由此假设它可作为所述整联蛋白的激动剂或拮抗剂除影响伤口愈合过程和炎症之外还能影响其它皮肤病理事件，如牛皮癣。此外，ανβ6在呼吸道上皮中发挥重要的作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.CellMol.Biol.12(5)，547)，这意味着应该能使用此整联蛋白相应的激动剂/拮抗剂而成功治疗呼吸道疾病如支气管炎，哮喘，肺纤维组织形成及呼吸道肿瘤。最后，已知ανβ6还可在肠上皮中发挥重要的作用，这意味着相应的整联蛋白激动剂/拮抗剂应该可用于治疗炎症，肿瘤和胃/肠道的伤口。化合物对ανβ6整联蛋白受体的作用，及其所以被用作抑制剂的原因是利用J.W.Smith等在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法加以证实的。在使用生物材料，植入物，导管或心脏起博器的手术中，通式I的化合物可被用作具有抗菌作用的物质。在本文中，它们的作用是抗菌。抗菌活性的功效可使用P.Valentin-Weigund等在Infection 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物及其良好耐受的盐和溶剂化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为Ｈ，Ａ，Ａｒ，Ｈａｌ，－ＯＨ，－Ｏ－Ａ，－ＣＦ↓［３］或－ＯＣＦ↓［３］；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［７］为Ｈ或Ａ；Ｒ↑［３］为＊＊＊Ｒ↑［４］， Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］在各种情况中，彼此独立地为Ｈ，Ａ，Ｈａｌ，－ＯＨ，－Ｏ－Ａ，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］，－ＣＮ，－ＮＨ↓［２］，－Ａ－ＮＨ↓［２］；Ａ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ａｒ是由芳基形成的取代基，其可选择性地被 Ｒ↑［５］取代一次，两次或三次，并具有１－３个可选择性地与其它环状结构稠合形成稠环系的环状结构；Ｈｅｔ是由具有１－３个环状结构的杂环形成的取代基，各环状结构是饱和的，不饱和的或芳香的并可选择性地与其它环状结构稠合形成稠环系，且所述杂环的 环状结构中总共具有１－４个Ｎ，Ｏ和／或Ｓ原子并可选择性地被Ｒ↑［６］取代；Ｈａｌ为Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ或Ｉ；ｎ为２，３，４，５或６。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G霍尔泽曼，S古德曼，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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