本发明专利技术提供了并入多个药效团的可溶性环氧化物水解酶(sEH)的抑制剂并且用于疾病的治疗。在一些实施方案中，本发明专利技术提供了一种用于监测可溶性环氧化物水解酶的活性的方法，所述方法包括使所述可溶性环氧化物水解酶与足以通过与存在于所述sEH的催化部位中的一个或多个色氨酸残基相互作用而使所述可溶性环氧化物水解酶的荧光产生可检测的变化的量的本发明专利技术的化合物接触。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性环氧化物水解酶的酰基脈啶抑制剂 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年2月1日提交的美国临时申请号61/593,805的优先权，所述 美国临时申请出于所有目的整体并入本文。 关于在联邦赞助的研究和开发下作出的对专利技术的权利的声明 本专利技术根据国家环境卫生科学研究所授予的授权号ES002710下的政府资助产 生。政府享有本专利技术中的某些权利。 专利技术背景 环氧化物水解酶（EH，EC 3. 3. 2. 3)通过水的加成催化环氧化物或芳烃氧化物水 解为其相应的二醇（参见〇esch，F.等，Xenobiotica 1973,3,305-340)。一些EH在各种化 合物的代谢作用中起重要作用，所述各种化合物包括激素、化学治疗药物、致癌物、环境污 染物、真菌毒素以及其它有害外来化合物。 存在两种充分研究的EH,微粒体环氧化物水解酶（mEH)和可溶性环氧化物水解酶 (sEH)。这些酶的关系非常远，具有不同的亚细胞定位，并且具有不同但部分重叠的底物选 择性。已知可溶性EH形式和微粒体形式在降解一些植物天然产物方面彼此互补（参见 Hammock，B.D.等，COMPREHENSIVE T0XIC0L0GY，0xford:Pergamon Press 1977, 283-305 和 Fretland，A. J.等，Chem. Biol. Intereract2〇00, I29, 41_59)。 sEH的主要作用是在脂质环氧化物的代谢作用方面，包括花生四烯酸（参见 Zeldin，D.C.等，J_Biol.Chem.1993,268,6402-6407)、亚油酸（参见Moghaddam，M. F.等，Nat. Med. 1997, 3, 562-567)，一些作为内源性化学介体的酸（参见Carroll, ΜΑ.等， Thorax 2000, 55, S13-16) 的代谢作用。 已知花生四烯酸的环氧化物 （环氧二十碳 三烯酸或EET)和其它脂质环氧化物和二醇是血压的效应子（参见Capdevila, J. H.等，J. Lipid. Res. 2000, 41，163-181)和血管渗透性的调节剂（参见 Oltman, C. L.等，Circ Res. 1998, 83, 932-939)。EET的血管舒张性质与导致血管平滑肌超极化的钙激活钾通道 的开放状态可能性增加相关（参见Fisslthaler，B.等，Nature 1999,401,493-497)。由 sE：H引起的花生四烯酸环氧化物的水解减弱这种活性（参见Capdevila, J. H.等，J. Lipid. Res. 2000, 41，163-181)。EET的sHl水解还调节其并入到冠状动脉内皮磷脂中，表明由sEH 引起的内皮功能的调节（参见Weintraub, Ν· L.等，Am. J. Physiol. 1992, 277, H2098-2108)。 最近已示出用选择性sEH抑制剂治疗自发性高血压大鼠（SHR)显著降低了其血压（参见 Yu，Z.等，Circ. Res. 2000, 87, 992-998)。另外，据称雄性敲除sHl小鼠具有比野生型小鼠 显著更低的血压（参见 Sinai, C.J·等，J. Biol Chem. 2000, 275, 40504-405010)，然而随后 的研究证明随着繁殖回到C57b小鼠中，20-HETE水平为了补偿血浆EET的增加而增加（参 见 Luria, A 等，J. Biol. Chem. 2007, 282:2891-2898)。 EET还已证明在内皮细胞中的抗炎性质（参见Node, K. 等,Sciencel999, 285, 1276-1279 和 Campbell,W.B. Trends Pharmacol Sci. 2000,21，125-127)。相反，衍生自环氧亚油酸（白细胞毒素）的二醇扰乱膜渗透性 和钙体内平衡（参见]?(^1^(1(^111，]\1匕等，似七]^(1.1997,3,562-567)，这产生由一氧化氮 合成酶和内皮素-1调节的炎症（参见lshizaki，T.等，Am. J. Physiol. 1995, 269，L65-70 和 Ishizaki，T.等，J.Appl. Physiol. 1995,79, 1106-1611)。报道与炎症和缺氧相关的 微摩尔浓度的白细胞毒素（参见Dudda，A.等，Chem.Phys.Lipids 1996,82,39-51)抑 制体外线粒体呼吸（参见Sakai, T.等，Am. J. Physiol. 1995, 269, L326-331)，并且在体 内引起哺乳动物心肺毒性（参见Ishizaki，T.等，Am. J. Physiol. 1995, 269, L65-70 ; Fukushima，A·，等 Cardiovasc.Res.l988,22,213_218;和 Ishizaki，T.等，Am. J，Physiol. 1995, 268, L123-128)。白细胞毒素毒性呈现出表明多器官衰竭和急性呼吸窘迫 综合症（ARDS)的症状（参见 Ozawa, T.等，Am. Rev. Respir, Dis. 1988, 137, 535-540)。在细 胞模型和有机体模型中，白细胞毒素介导的毒性取决于环氧化物水解（参见Moghaddam，Μ. F.等，Nat. Med. 1997, 3, 562-567 ;Morisseau，C.等，Proc，Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 8849-8854 ;和 Zheng, J.等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001，25, 434-438)， 表明sEH在调节炎症和血管渗透性中的作用。这些环氧-脂肪酸的生物活性表明抑制连 位-二羟基-脂质生物合成可具有治疗价值，使sEH成为有前途的药理学靶标。 最近，1，3-二取代脲、氨基甲酸酯和酰胺已报道作为sEH的新型有效和稳定的 抑制剂，参见美国专利号6, 150, 415。化合物192和化合物686为这种类型抑制剂的代 表性结构（其中的图1)。这些化合物是与纯化的重组sEH化学计量相互作用的具有纳 摩尔KI值的竞争性紧密结合抑制剂（参见Morisseau，C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999,96,8849-8854)。基于X射线晶体结构，示出脲抑制剂以确立氢键并且以形 成抑制剂的脲官能与sffi活性部位的残基之间的盐桥联，模拟通过这种酶在环氧化物 开环的反应坐标中遇到的特征（参见Argiriadi, Μ. A.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 10637-10642 和 Argiriadi，M. A.等，J. Biol Chem. 2000, 275, 15265-15270)。这 些抑制剂有效地减少若干体外模型和体内模型中的环氧化物水解（参见Yu，Z.等，Circ. Res. 2000, 87, 992-998 ;Morisseau，C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999,本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其选自由以下组成的组：1‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)‑3‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)脲、(S)‑1‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)‑3‑(4‑(三氟甲基)苯基)脲、1‑(1‑异丁酰基哌啶‑4‑基)‑3‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)脲、1‑(1‑(2‑乙基丁酰基)哌啶‑4‑基)‑3‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)脲、1‑(1‑(2‑乙基丁酰基)哌啶‑4‑基)‑3‑(4‑(三氟甲基)苯基)脲、(S)‑1‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)‑3‑(4‑(三氟甲基)苯基)脲、1‑环己基‑3‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)脲、1‑环庚基‑3‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)脲、1‑(4‑异丙基苯基)‑3‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)脲、1‑(3,5‑二‑三氟甲基苯基)‑3‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)脲、1‑(4‑叔丁基苯基)‑3‑(1‑(2‑甲基丁酰基)哌啶‑4‑基)脲、1‑(4‑乙基环己基)‑3‑(1‑异丁酰基哌啶‑4‑基)脲，或其盐和异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.01 US 61/593,8051. 一种化合物，其选自由以下组成的组： 1-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯基）脲、 (S)-1-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）脲、 1-(1-异丁酰基哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯基）脲、 1- (1- (2-乙基丁酰基）哌啶-4-基）-3- (4-(三氟甲氧基）苯基）脲、 1-(1-(2-乙基丁酰基）哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）脲、 (S)-1-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）脲、 1-环己基-3-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）脲、 1-环庚基-3-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）脲、 1-(4-异丙基苯基）-3-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）脲、 1- (3, 5-二-三氟甲基苯基）-3- (1- (2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）脲、 1- (4-叔丁基苯基）-3- (1- (2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）脲、 1-(4-乙基环己基）-3-(1-异丁酰基哌啶-4-基）脲， 或其盐和异构体。2. 如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组： 1-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯基）脲、 (S)-1-(1-(2-甲基丁酰基）哌啶-4-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）脲、 1-(1-异丁酰基哌...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·D·哈莫克，K·S·李，C·莫里西佑，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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