部分对应于补体成分Ｃ３ａ肽序列的５５－６４位的肽能够通过抑制ＩｇＥ或ＩｇＧ介导的触发和／或通过抑制Ｆｃε ＲＩ和／或Ｆｃγ Ｒ诱导的分泌反应来预防和治疗肥大细胞和嗜碱性粒细胞介导的疾病，而无过敏毒性反应。这些肽可用于预防和／或治疗其中涉及粘膜型和／或浆膜型肥大细胞和／或嗜碱性粒细胞的变态反应性疾病，例如哮喘、变态反应性皮肤病和胃肠变态反应。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及衍卑自补体C3a的氨基酸序列的肽，及其在预防和治疗由 肥大细胞或嗜碱性粒细胞介导的变态反应性疾病特别是肺变态反应例如 哮喘中的用途。
技术介绍
月巴大细胞和嗜碱性粒细胞在炎性和速发型超敏反应中起到重要作用。 存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的质膜中的I型Fcs受体(FcsRI)的聚集 启动了在炎性介质(,包括组胺、5-羟色胺、蛋白酶、白三烯以及几种细胞 因子)的分泌中达到高潮的偶联级联。在过去几年，已经对由FcsRI聚集 启动的信号转导的分子机制进行了深入研究。src家族蛋白酪氨酸激酶 (PTK)Lyn与受体复合物的卩亚单位相互作用，并且由于FcsRI聚集而进 行磷酸化和激活。Lyn至基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)-磷酸 化受体亚单位的募集导致SykPTK的激活，SykPTK的激活又引起磷脂酶 C-y (PLC-力激活，磷脂酰基-肌醇磷脂-4,5-二磷酸酯(PIP2)的水解和游离的 胞质i的瞬时增加。这又诱导了最后在介质分泌中达到高潮的蛋白 激酶C的激活。肥大细胞祖先表现为单谱系，当迁移至不同组织时产生两种不同的表 型；所谓的浆膜型(结締组织类型)肥大细胞存在于浆膜腔、皮肤和呼吸 道中；粘膜型肥大细胞主要存在于胃肠粘膜表面。尽管如此，肥大细胞的 组织依赖性分化是可逆的；成纤维细胞衍生的因子将粘膜型肥大细胞改变 成浆膜型，而IL-3有利于粘膜表型。除了组织分布外，寿命及其细胞内 颗粒的介质含量也不同。两种类型均在其细胞膜上表达FcsRI, FcsRI的 聚集激发分泌反应。与肥大细胞的FcsRI介导的触发不同，肥大细胞激活的肽能途径仅在 浆膜型肥大细胞中发生。通过大鼠腹膜或人皮肤肥大细胞建立浆膜型肥大 细胞的实验模型。通过暴露于多胺或阳离子肽例如P物质或补体激活产物 C3a和C5a来触发肽能刺激(Mousli等，Immunopharmcol. 27: 1-11, 1995 )。 后者的补体衍生的过敏毒素为(浆膜型)肥大细胞分泌反应的最有效的肽 能激活剂。相比之下，粘膜型肥大细胞，例如大鼠嗜碱性粒细胞性白血病 细胞系(RBL-2H3),不应答所述阳离子肽。据证明，C3a及其某些衍生物 抑制IgE介导的RBL-2H3细胞的脱颗粒，而C5a对该过程无作用(Erdei 等，Int. Immunol. 7: 1433-1439， 1995; Erdei等，Immunol. Lett. 68: 79-82, 1999)。C3a不适于用作'抗变态反应药物，这是因为它对浆膜型肥大细胞具有 过敏毒性，即它能够诱导肥大细胞的介质分泌。授予本专利技术的申请人的美国专利6,682，740公开了部分或完全对应于 人补体衍生肽C3a序列的50-77位的肽及其类似物，所述肽能够抑制IgE 介导的触发和/或FcsRI诱导的粘膜型肥大细胞的分泌反应。对于可用于预防或治疗与嗜碱性粒细胞和浆膜型以及粘膜型肥大细 g'巴"广f日7/化矛贝-物的需要仍未得到满足
技术实现思路
根据本专利技术已发现，衍生自和部分对应于人补体成分C3a的55-64位 氨基酸序列的某些肽及其类似物可有效抑制FceRI诱导的粘膜型和浆膜 型肥大细胞以及嗜碱性粒细胞的分泌反应并緩解并发症状，而没有C3a 的过敏毒性作用。已发现这些肽的抑制作用提供了对FcsRI刺激反应偶联级联的邻近事 件(如FcsRI p亚单位和酪氨酸激酶Lyn的蛋白磷酸化)的抑制，以及对 之后的事件(例如游离的胞质4丐离子的瞬时增加)的抑制。首次公开了部分对应于人补体成分C3a的55-64位的氨基酸序列的C3a衍生肽及其类似物能够减轻动物模型的被动全身性过敏反应和哮喘 症状。本专利技术公开的新型肽衍生自已知的人补体成分C3a，该人补体成分 C3a为具有下列序列的77-mer肽(SEQ ID NO: 1):Ser-Val岡Gln匿Leu-Thr-Glu画Lys-Arg-Met-Asp画Lys画Val隱Gly-Lys-Tyr-Pro-L ys-Glu-Leu國Arg國Lys-Cys-Cys陽Glu-Asp-Gly-Met画Arg-Glu-Asn-Pro-Met國Arg-P he-Ser-Cys國Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Phe-Ile-Ser-Leu-Gly-Glu-Ala-Cys-Lys-Lys-Val-Phe画Leu-Asp-Cys-Cys-Asn-Tyr-Ile-Thr-Glu-Leu-Arg-Arg-Gln-His-Ala-A rg-Ala-Ser國His-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg。本专利技术涉及衍生自和部分对应于人补体C3a肽的55-64位氨基S吏序列 的具有如下SEQ ID NO:2序列的肽Asp-Cys-Cys-Asn-Tyr-Ile-Thr-Glu-Leu-Arg,还涉及其类似物、化学衍生物 及盐，它们能够抑制细胞的分泌反应，其中所述细胞为粘膜型肥大细胞、 浆膜型肥大细胞和/或嗜碱性粒细胞；且其中所述分泌反应由选自(i)IgE 或lgG介导的触发和/或(ii) FcsRI或FcYR聚集的刺激所诱导。一方面，本专利技术提供了衍生自人补体C3a的55-64位氨基酸序列(SEQ IDNO:2)的肽，或其类似物、化学^f汙生物或药学上可接受的盐，其中所述 肽具有下列通式的氨基酸序列Xl-Asp國X2誦Asn-Tyr-Ile-Thr-X3 (SEQIDNO:3至10),其中Xl选自氬、低级烷酰基、Cys、 Ser、 D-Ala以及D-Ala-D-Ala; X2选自Ser-Ser和Val-Val;且X3选自Arg、 Arg-NH2、 Glu-Cys-Arg以及Glu-Cys-Arg-NH2;条件是，当Xl是氢或低级烷酰基且X3是Arg或Arg-NH2时，那么 X2是Val-Val。本专利技术的新型肽能够抑制选自粘膜型肥大细胞、浆膜型肥大细胞以及 嗜石威性粒细胞的细胞的分泌反应。所述分泌反应由选自(i) IgE或IgG介 导的触发和/在某些实施方案中，本专利技术提供了具有选自下列序列的氨基酸序列的肽(a) D-Ala画D-Ala-Asp-Ser-Ser-Asn國Tyr國Ile-Thr-Arg-Z (SEQ ID NO:7);(b) Ser國Asp-Ser-Ser-Asn-Tyr國Ile-Thr-Arg-Z (SEQ ID NO: 11);(c) Asp-Val-Val-Asn-Tyr-Ile-Thr-Arg画Z (SEQ ID NO: 12);(d) Cys誦Asp-Ser-Ser-Asn-Tyr-Ile國Thr曙Arg-Z (SEQ ID NO: 13);(e) Ser國Asp-Ser隱Ser-Asn國Tyr-Ile-Thr-Glu-Cys画Arg-Z (SEQ ID NO: 14);(f) (a)、 (b)、 (c)、 (d)或(e)的类似物；(g) (a)、 (b)、 (c)、 (d)、 (e)或(f)的化学衍生物;以及(h) (a)、 (b)、 (c)、 (d)、 (e)、 (f)或(g)的盐， 其中Z表示端羧酸、酰胺或醇。术语D-Ala是指丙氨酸的D异构体构象。根据某些实施方案，本专利技术的肽具有约8至约12个氨基酸残基。在 具体的实施方案中，本专利技术的肽具有约8至约IO个本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种衍生自人补体Ｃ３ａ的５５－６４位氨基酸序列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）的肽或其类似物、化学衍生物或药学可接受的盐，所述肽具有下列通式Ⅰ的氨基酸序列： Ｘ１－Ａｓｐ－Ｘ２－Ａｓｎ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｔｈｒ－Ｘ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３至１０）， 其中 Ｘ１选自氢、低级烷酰基、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｄ－Ａｌａ以及Ｄ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ； Ｘ２选自Ｓｅｒ－Ｓｅｒ和Ｖａｌ－Ｖａｌ；且 Ｘ３选自Ａｒｇ、Ａｒｇ－ＮＨ２、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ以及Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－ＮＨ２； 条件是：当Ｘ１是氢或低级烷酰基且Ｘ３是Ａｒｇ或Ａｒｇ－ＮＨ２时，Ｘ２是Ｖａｌ－Ｖａｌ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊斯雷尔派茨特，安娜埃代，
申请(专利权)人：耶达研究与发展有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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