二糖合成脂质化合物及其用途制造技术

提供了式(I)-(XXV)基本上纯的化合物。还提供了增强或刺激免疫反应的组合物和方法。提供的所述化合物优点在于所述化合物基本上纯并且没有从天然源纯化此类化合物时遇到的污染物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及用于增强或刺激免疫反应的化合物。更具体地说，本公开涉及具有式(I)-(XXV)的合成二糖脂质A类似物或其药学上可接受的盐。还公开了此类化合物用于诱导和刺激免疫反应的用途、含有此类化合物的药物组合物和包含此类化合物的疫苗组合物。
技术介绍
已知为各种革兰氏阴性杆菌(Gram negative bacilli)的外膜组分的内毒素具有各种生物活性，例如增强免疫功能。内毒素的主要活性部分存在于称为脂质A的二糖部分中。已经研究了各种脂质A衍生物并且报道具有与天然脂质A相似的生物活性。然而，从天然源纯化了许多此类化合物，这可导致关于这些化合物一致性和纯度的问题。许多研究已经以提供此类化合物的纯或基本上纯的形式为中心。附图说明图1A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠脾细胞增殖的影响。图1B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠B细胞增殖的影响。图2A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠脾细胞活力的影响。图2B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对体外小鼠B细胞活力的影响。图3A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠脾细胞分泌IgM的影响。图3B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠B细胞分泌IgM的影响。图4A示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠脾细胞分泌IgG的影响。图4B示出了本公开的合成二糖脂质化合物对从体外小鼠B细胞分泌IgG的影响。图5示出了本公开的合成二糖脂质化合物对由体外小鼠单核细胞/巨噬细胞生成IL-12的影响。图6示出了疫苗制剂中本公开的合成二糖脂质化合物对刺激体内抗原特异性免疫反应的影响。具体实施方式定义如本文所使用，如本文所使用的术语“预防(prevention)”、“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“抑制(suppression)”、“抑制(suppress)”和“抑制(suppressing)”指在疾病或病状的症状、方面或特征出现之前引发的作用过程(例如施用化合物或药物组合物)，以便预防或减轻此类症状、方面或特征。此类预防和抑制无需绝对有用。如本文所使用，如本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指在疾病或病状的症状、方面或特征出现之后引发的作用过程(例如施用化合物或药物组合物)，以便消除或减轻此类症状、方面或特征。此类治疗无需绝对有用。如本文所使用，如本文所使用的术语“需要治疗”指由护理者做出的患者需要或将受益于治疗的判断。基于在护理者专业知识领域内，但是包括认为患者生病，或将要生病，因为可通过本公开的方法或化合物治疗的疾病或病状的多种因素做出这种判断。如本文所使用，如本文所使用的术语“需要预防”指由护理者做出的患者需要或将受益于预防的判断。基于在护理者专业知识领域内，但是包括认为患者将要生病或可能生病，因为可通过本公开的方法或化合物预防的疾病或病状的多种因素做出这种判断。如本文所使用，如本文所使用的术语“个体”、“受试者”或“患者”指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物和人。术语可指定雄性或雌性或二者，或排除雄性或雌性。如本文所使用，如本文所使用的术语“治疗有效量”指单独或作为药物组合物的一部分，能够对疾病或病状的任何症状、方面或特征有任何可检测的积极影响的化合物的量。此类影响无需绝对有益。如本文所使用，术语“烷基，”无论单独使用还是作为取代基或连接基团的一部分，包括包含1-20个碳原子的直链烃基。因此所述短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述短语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于举例提供的下列基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CHC(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)-、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH(CH2CH3)等。所述短语还包括环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基及经如以上定义的直链和支链烷基取代的此类环。所述短语还包括多环烷基，例如但不限于金刚烷基、降莰烷基和双环[2.2.2]辛基及经如以上定义的直链和支链烷基取代的此类环。如本文所使用，术语“亚烷基”，无论单独使用还是作为取代基的一部分，包括通过从烷基去除氢原子获得的任何基团；亚烷基与其它基团形成两个键。如本文所使用，术语“烯基”，无论单独使用还是作为取代基的一部分，包括在任两个相邻碳原子之间具有至少一个双键的烷基。如本文所使用，术语“未经取代的烷基”和“未经取代的烯基”指不含杂原子的烷基和烯基。短语“经取代的烷基”和“经取代的烯基”指如以上定义的其中与碳或氢的一个或多个键经与非氢或非碳原子的键置换的烷基和烯基，例如但不限于，卤化物中的卤素原子例如F、C1、Br和I；和例如羰基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；例如硫醇基、烷基和芳基硫化物基团、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；例如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺、烯胺、亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮原子；例如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。其它烷基包括其中碳或氢原子的一个或多个键经与氧原子的键置换的烷基，以致经取代的烷基含有羟基、烷氧基、芳氧基或杂环氧基。还有其它烷基包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、(烷基)(杂环基)-胺、(芳基)(杂环基)胺或二杂环基胺基团的烷基。二糖合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基本上纯的化合物，具有结构：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自‑O‑、‑NH‑或‑CH2‑；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自H、C1‑C4烷基、‑CH2‑或‑C(＝O)‑，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中至少3个为除H或C1‑C4烷基之外的基团并且进一步条件是当Y1、Y2、Y3、Y4和Y5其中一个为H时，则直接或间接与Y1、Y2、Y3、Y4或Y5连接的基团不存在；D、E、G和F各自独立地选自‑OH、‑SH、‑OC(＝O)(CH2)m‑CH3、OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH、‑OC(＝O)CH(NH2)(CH2)nC(＝O)OH或‑OC(＝O)CH2CH(OH)(CH2)nCH3；J和B各自独立地选自OH、OR1、H、‑OP(＝O)(OH)2‑、OP(＝O)(OR2)2‑、‑OS(＝O)(OH)2‑、‑OS(＝O)(OR2)2‑、‑OS(OH)2‑、‑OS(OR2)2‑、‑C(＝O)OH‑、‑C(＝O)OR2‑或酸性基团；A1、A2和A4各自独立地选自C6‑C18经取代或未经取代的烷基或烯基；A3和A5各自独立地选自C7‑C19经取代或未经取代的烷基或烯基；R1为经取代或未经取代的C1‑C4烷基；R2在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N‑连接的氨基酸残基；并且m和n各自独立地为0‑5的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.12 US 61/623,393;2013.03.15 US 13/842,4241.一种基本上纯的化合物，具有结构：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-O-、-NH-或-CH2-；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自H、C1-C4烷基、-CH2-或
-C(＝O)-，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中至少3个为除H或C1-C4烷基之外的基团并且进一步条件是当Y1、Y2、Y3、Y4和Y5其中一个
为H时，则直接或间接与Y1、Y2、Y3、Y4或Y5连接的基团不存在；
D、E、G和F各自独立地选自-OH、-SH、-OC(＝O)(CH2)m-CH3、
OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH、-OC(＝O)CH(NH2)(CH2)nC(＝O)OH或-OC(＝
O)CH2CH(OH)(CH2)nCH3；
J和B各自独立地选自OH、OR1、H、-OP(＝O)(OH)2-、OP(＝O)(O
R2)2-、-OS(＝O)(OH)2-、-OS(＝O)(OR2)2-、-OS(OH)2-、-OS(OR2)2-、-
C(＝O)OH-、-C(＝O)OR2-或酸性基团；
A1、A2和A4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或

\t烯基；
A3和A5各自独立地选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯
基；
R1为经取代或未经取代的C1-C4烷基；
R2在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的
氨基酸残基；并且
m和n各自独立地为0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物
具有结构：
其中：
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-O-、-NH-或-CH2-；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
D、E、G和F各自独立地选自-OH、-SH、-OC(＝O)(CH2)m-CH3、
OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH或-OC(＝O)CH(NH2)(CH2)nC(＝O)OH；
J和B各自独立地选自OH、OR1、H、-OP(＝O)(OH)2-、OP(＝O)(O

\tR2)2-、-OS(＝O)(OH)2-、-OS(＝O)(OR2)2-、-OS(OH)2-、-OS(OR2)2-、-
C(＝O)OH-、-C(＝O)OR2-或酸性基团；
A1、A2和A4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或
烯基；
A3和A5各自独立地选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯
基；
R1为经取代或未经取代的C1-C4烷基；
R2在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的
氨基酸残基；并且
m和n各自独立地为0-5的整数。
3.根据权利要求2所述的基本上纯的化合物，其中A1A2和A4各自独立地为C9-C13未经取代的烷基并且A3和A5各自独立地为
C11-C15未经取代的烷基。
4.根据权利要求2所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物
具有结构：
5.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物
具有结构：
其中：
X1、X2和X4各自独立地选自-O-、-NH-或-CH2-；
Y1、Y2和Y4各自独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
D、E、G和F各自独立地选自-OH、-SH、-OC(＝O)(CH2)m-CH3、
OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH或-OC(＝O)CH(NH2)(CH2)nC(＝O)OH；
J和B各自独立地选自OH、OR1、H、-OP(＝O)(OH)2-、OP(＝O)(O
R2)2-、-OS(＝O)(OH)2-、-OS(＝O)(OR2)2-、-OS(OH)2-、-OS(OR2)2-、-
C(＝O)OH-、-C(＝O)OR2-或酸性基团；
A1和A2各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或烯
基；
A3选自C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基；
R1为经取代或未经取代的C1-C4烷基；
R2在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的
氨基酸残基；并且
m和n各自独立地为0-5的整数。
6.根据权利要求5所述的基本上纯的化合物，其中A1A2和A4各自独立地为C9-C13未经取代的烷基并且A3为C11-C15未经取代的烷
基。
7.根据权利要求5所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物
具有结构：
8.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物
具有结构：
其中：
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-O-、-NH-或-CH2-；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自-CH2-或-C(＝O)-；
Y5为H或C1-C4烷基；
D、E、G和F各自独立地选自-OH、-SH、-OC(＝O)(CH2)m-CH3、
OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH或-OC(＝O)CH(NH2)(CH2)nC(＝O)OH；
J和B各自独立地选自OH、OR1、H、-OP(＝O)(OH)2-、OP(＝O)(O
R2)2-、-OS(＝O)(OH)2-、-OS(＝O)(OR2)2-、-OS(OH)2-、-OS(OR2)2-、-
C(＝O)OH-、-C(＝O)OR2-或酸性基团；
A1、A2和A4各自独立地选自C6-C18经取代或未经取代的烷基或
烯基；
A3为C7-C19经取代或未经取代的烷基或烯基；
R1为经取代或未经取代的C1-C4烷基；
R2在每次出现时独立地为H、烷基、经取代的烷基或N-连接的
氨基酸残基；并且
m和n各自独立地为0-5的整数。
9.根据权利要求8所述的基本上纯的化合物，其中A1A2和A4各自独立地为C9-C13未经取代的烷基并且A3为C11-C15未经取代的烷
基。
10.根据权利要求8所述的基本上纯的化合物，其中所述化合物
具有结构：
11.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物，其中就按重量测
量的合成二糖脂质化合物而言，所述化合物为至少95％纯。
12.根据权利要求5所述的基本上纯的化合物，其中就按重量测
量的合成二糖脂质化合物而言，所述化合物为至少99％纯。
13.一种药物组合物，包含：
a.药学上可接受的载体；
b.任选抗原；和
c.下式的基本上纯的化合物
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
X1、X2、X3、X4和X5各...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔特·A·肖，斯蒂芬·W·伯吉斯，盛荣·李，D·T·希克曼，M·P·洛佩兹德贝尔，
申请(专利权)人：阿文蒂极性脂类有限公司，AC免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US