核苷类似物脂质衍生物及其盐制造技术

一种核苷类似物脂质衍生物及其盐，其特征是核苷类似物脂质衍生物的结构为：　　　　Ｎｕ－Ｌ－Ｒ　　　　其中Ｎｕ是核苷类似物基团，Ｌ是脂肪链连接基，Ｒ是脂质基团，并且满足：　　　　（１）Ｎｕ、Ｌ和Ｒ之间以酯键或酰胺键连接；　　　　（２）Ｒ是单或双脂肪链的甘油酯基团，或是双羧基氨基酸的单或双脂肪醇酯基团；　　　　（３）Ｒ中的单脂肪链或双脂肪链为直链脂肪链，各条脂肪链的碳数在１０～２２之间；　　　　（４）Ｌ中的碳数在２～８之间。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种核苷类似物脂质衍生物及其盐，由该化合物或加入添加剂可以形成高度分散的传递系统，包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳和自组装的传递系统。
技术介绍
核苷(nucleoside)是生物体内的重要化学成分，由它衍生得到的核苷酸以及核酸是遗传信息的携带者。最重要的遗传物质DNA和RNA就是由核苷酸组装而成。核苷和核苷酸也参与生物体内许多重要的反应。自然界中的核苷由一个嘌呤或嘧啶碱基与一个五碳糖结合而成。碱基主要是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶。五碳糖为核糖和脱氧核糖。由它们分别组成腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷，以及脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胞苷和脱氧胸苷。核苷类似物(nucleoside analogue)是一类重要的化学物质。它的结构特征与核苷类似。人们已经合成了多种核苷类似物，发现许多有药理活性，例如抗病毒作用、细胞毒作用、免疫抑制作用等。目前对核苷类似物活性的考查主要集中在抗病毒和抗癌方面。抗病毒的核苷类似物在体内经过病毒和人体细胞的激酶磷酸化作用后形成磷酸化核苷类似物，后者可通过各种途径抑制病毒。根据不同作用功能部位，它们可以分为DNA聚合酶抑制剂、DNA还原酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂、RNA酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等，临床上用于治疗疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘病毒、流感病毒、肝炎病毒、SARS病毒、艾滋病毒、脑炎病毒等感染。因为病毒的复制在细胞内完成，所以大多数抑制病毒复制增值过程的抗病毒药物需要进入细胞内才能发挥抗病毒作用。核苷类似物的水溶性一般较强，使得细胞内的核苷类物质不易渗出，这是由细胞维持生命本能决定的。同时外界的核苷类似物也较难进入细胞内部，即许多核苷类似物的细胞膜渗透性不好。因此许多核苷类似物药物口服生物利用度差，细胞内浓度小，影响了抗病毒作用的发挥，并且药物长期在细胞内保持低浓度还有可能使病毒产生耐药性(杨道锋，等.抗病毒核苷类似物简介.医药导报，2001，20(2)122；李子成，等.核苷类抗病毒药物的研究进展.化学研究与应用，2002，14(1)15)。艾滋病毒(HIV)在感染人体的初期，就往往已经进入淋巴系统和脑中，并进一步感染其它部位。而核苷类似物通常为水溶性，进入淋巴和脑都较困难，这也是艾滋病难治的原因之一(Yazdanlan M，et al.Blood-brain barrier properties of humanimmunodeficiency virus antiretrovirals.J Pharm Sci，1999(88)950)。抗癌的核苷类似物一般是一种抗代谢物，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用(Galmarini，et al.Nucleoside analogues and nucleobase in cancer treatment.The Lancet，2002，3415)。同样它们也需要进入细胞内才能发挥作用。因此抗癌核苷类似物也存在生物利用度、穿越细胞膜和血脑屏障等问题。人们想了很多方法来解决核苷类似物的生物利用度和细胞摄取问题，包括合成前药和设计特殊的药物传递系统，其中脂溶性前药和脂质体比较引人注目。药物的生物膜渗透性除了和生物膜本身性质及药物分子量有关外，药物的物理化学性质是主要影响因素。一般认为，适当增加药物的脂溶性可以增强生物膜渗透性。人们已经尝试合成核苷类似物脂溶性前药的方法来增加其生物利用度和细胞摄取。因为核苷类似物通常在非芳香环的脂肪链或环上连有羟基或氨基，人们往往利用这些羟基或氨基与脂肪链基团相连而获得脂溶性前药。许多研究证明脂溶性增强的核苷类似物的生物利用度和细胞摄取增加，在淋巴系统和脑中的浓度一般也会提高。这些前药可以在细胞内经过水解酶或磷脂酶的作用释放出原药而发挥抗病毒或抗癌作用(Yatvin MB，et al.Improved uptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatment of HIV.Adv Drug Del Rev，1999(39)165；Tan X，et al.Development and optimization ofanti-HIV nucleoside analogs and prodrugsa review of their cellular pharmacology，structure-activity relationships and pharmacokinetics.Adv Drug Del Rev，1999(39)117；Wiebe LI，et al.Concepts for the design of anti-HIV nucleosideprodrugs for treating cephalic HIV infection.Adv Drug Del Rev，1999(39)63；Hostetler KY，et al.Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs ofazidothymidine and other antiviral nucleosides.J Biol Chem，1990(265)6112)。这些研究较多采用磷脂类似物的磷脂酸基(WO9413324)与核苷类似物的羟基相连。虽然增加了核苷类似物的脂溶性，前药水解后可以得到单磷酸化物，但磷脂类似物(主要是磷脂酸)不易得，反应较复杂。另外脂溶性药物的给药有一定困难。因为脂溶性药物不溶或难溶于水，使其一般制剂，如片剂和注射剂无法解决其在水溶液中的分散和溶解问题。药物一般需要以分子或高度分散状态的分子聚集体形式才能吸收和进入细胞。人体内的环境是水溶液形式，药物或其载体需要在体内可以传输，并且多次穿越生物膜，才能达到细胞等作用部位。如果不溶性的脂溶性药物无法溶解或高度分散，那就无法有效地传递药物。脂质体(liposome)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(vesicle)，是一种可以在水溶液中高度分散的传递系统。它可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞等途径进入细胞内(Lasic DD，Papahadjopoulos D.Liposomes revisited.Science，1995，2671275)。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、pH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂。它现在还是基因治疗的一种重要载体(Kikuchi H，et al.Genedelivery using liposome technology.J Control Release，1999，62269)。脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹水溶液和外部水溶液隔开，双分子层内呈疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：金义光，李淼，佟丽，王林，彭涛，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：