新型嘌呤衍生物及其药学上允许的盐制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术嘌呤衍生物是以下通式（Ⅰ）表示的新型化合物。本发明专利技术化合物具有优良的鼻液分泌抑制作用，对伴随过敏性鼻炎等鼻液分泌亢进和喷嚏症状的各种鼻炎作为治疗－预防剂是有效的。本发明专利技术化合物可口服且安全性高，因此可长期间持续投药，作为医药的实用性极高。（式中，Ｒ表示烷基或环烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，Ｒ’表示氢或－ＣＯＯＸ，Ｘ表示烷基、链烯基，烷氧基烷基，苯基或苯烷基）。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有鼻液分泌抑制作用的新型嘌吟衍生物及其药学上允许的盐和以该化合物作为有效成分的医药组合物。所谓过敏性是指基于抗原反应体反应的生物体的过敏状态，根据其反应机构可分成Ⅰ型-Ⅳ型四种类型。为许多人感到烦恼的代表性的过敏性疾病——支气管哮喘，过敏性鼻炎，荨麻疹等是由Ⅰ型过敏性反应(即时型，过敏症型)引起的。在Ⅰ型过敏反应中，一旦结合在肥大细胞和嗜碱细胞的细胞表面的IgE上结合有抗原，就会引起脱颗粒现象，释放出组胺、白三烯等炎症介体、并呈现出各种过敏性症状。例如，近年患者增加的过敏性鼻炎主要分为以室尘为主抗原的常年性过敏，和以柳树花粉为主的季节性过敏(花粉症)，而前者从幼儿开始就持继症状，因而尤其需要持续地治疗，需要可长期投用的副作用少的治疗·预防剂。在过敏性鼻炎等鼻炎中，消除因鼻液分泌亢进而引起的不快感是重要的治疗法。因而，优良的鼻液分泌抑制剂可用作有效的鼻炎治疗剂。关于嘌吟衍生物的药理作用，在特公昭60-58726号公报和特公昭61-26527号公报中，公开了2,8-二羟基嘌吟具有镇痛、镇静、抗过敏作用等，但这些化合物对水性及非水性溶剂任何一种的溶解性都极差，很难作为实际医药等使用。本专利技术者们，对可长期持续投用的鼻炎治疗剂进行了研究，结果发现，本专利技术嘌吟衍生物具有优良的鼻液分泌抑制作用，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的，是提供具有鼻液分泌抑制作用并能作为医药使用的新型嘌吟衍生物及其药学上允许的盐。本专利技术是含有以下通式(Ⅰ)表示的化合物及其药学上允许的盐以及以该化合物中至少一种作为有效成分的医药组合物。 〔式中，R表示烷基或环烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R＇表示氢或-COOX,X表示烷基、链烯基、烷氧基烷基、苯基或苯烷基〕。上述通式(Ⅰ)中，作为R或X中的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等直链或支链状的碳数为1至20的烷基。作为R的环烷基，最好是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳数为3至8的环烷基。R或X中的苯烷基，最好是在甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳数为1至4的烷基上键合有苯基的。R的苯基或苯烷基也可以具有取代基，作为这种取代基，可以列举烷基，最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳数为1至4的烷基；烷氧基，最好是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状的碳素为1至4的烷氧基或氟、氯、溴、碘等卤素等。作为X中的链烯基，可列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、异戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、二甲基丁烯基等直链或支链状的碳数为2至6的链烯基；作为烷氧基烷基，最好是在甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳数为1至4的烷基上键合有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状的碳数为1至4的烷氧基的基团。具有鼻液分泌抑制作用的、以上述通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物的优选实施方案可列举如下。而且以下的实施方案也是鼻液分泌抑制剂有效成分的较佳实施方案。(1)通式(Ⅰ)的R′是氢的本专利技术化合物。(2)上述(1)所述的化合物中，R是烷基的本专利技术化合物。(3)上述(2)所述的化合物中，R是异丙基的本专利技术化合物。(4)通式(Ⅰ)的R＇是-COOX的本专利技术化合物。(5)上述(4)所述的化合物中，R是烷基的本专利技术化合物。(6)上述(5)所述的化合物中，R是乙基的本专利技术化合物。(7)上述(5)所述的化合物中，R是丙基的本专利技术化合物。(8)上述(5)所述的化合物中，R是异丙基的本专利技术化合物。(9)上述(5)所述的化合物中，R是碳数为4的直链或支链状烷基的本专利技术化合物。(10)上述(4)至(9)中任一项所述的化合物中，X是烷基的本专利技术化合物。(11)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为1-6的直链或支链状烷基的本专利技术化合物。(12)上述(10)所述的化合物中，X是甲基的本专利技术化合物。(13)上述(10)所述的化合物中，X是乙基的本专利技术化合物。(14)上述(10)所述的化合物中，X是丙基的本专利技术化合物。(15)上述(10)所述的化合物中，X是异丙基的本专利技术化合物。(16)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为4的直链或支链状烷基的本专利技术化合物。(17)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为5的直链或支链状烷基的本专利技术化合物。(18)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为6的直链或支链状烷基的本专利技术化合物。本专利技术嘌吟衍生物，包括用上述通式表示的化合物的药学上允许的盐，例如可列举与钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐。本专利技术嘌吟衍生物，包括其金属配合物，例如可列举与锌、镍、钴、铜、铁等的配合物。这些盐或金属配合物可通过公知的方法，由游离的本专利技术嘌吟衍生物制得或相互转换。在本专利技术化合物中有顺—反异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体存在的情况下，或以水合物状态存在的情况下，本专利技术也包括其任何一种立体异构体及其水合物。通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物，例如可用以下方法制造。(a)取代基R′是氢的本专利技术化合物，可以通过被相当于上述R的基团取代的5-硝基-4-N-取代胞嘧啶用钯-碳接触还原后得到的4,5-二氨基体(ジㄕミノ体)与尿素溶融来合成。此外，使羟基二咪唑与5-氨基-4-N-取代胞嘧啶反应也同样能制得。(b)取代基R′是-COOX的本专利技术化合物，可以通过在上述制法(a)制得的化合物的7位上导入-COOX基而制得。例如，通过使氯甲酸的各种酯类(相当于-COOX基的X的酯类)，与取代基R＇是氢的本专利技术化合物反应，就能获得取代基R′是-COOX的本专利技术化合物。所得本专利技术化合物，通过蒸馏，色谱法，重结晶等普通方法精制，由熔点，元素分析，IR、NMR、UV、质谱分析等进行鉴定。〔实施例〕实施例1将3.5g的4-N-甲基-5-硝基胞嘧啶在0.7g的10％钯-碳存在下，在400ml的甲醇中进行接触还原，制得二氨基体(ジㄕミノ体)。将它与7.4g尿素一起搅拌下加热至150℃，将所得茶褐色的固形物溶解于1N氢氧化钠溶液中并用活性炭处理。将用醋酸中和后析出的结晶滤取并水洗。同样用活性炭处理数次进行精制，获得1,6g的9-甲基-1,2,7,8-四氢-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物1)。熔点320℃以上。MS(m/z):166(M+)元素分析作为C6H6N4O2計算値C=43.38％、H=3.64％、N=33.72％実測値C=43.23％、H=3.74％、N=33.69％按同样方法，制得以下化合物。9-乙基-1、2、7、8-四氢-9H-嘌吟-2,8-二酮(化合物2)熔点320℃以上MS(m/z):180(M+)元素分析作为C7H8N4O2計算値C=46.67％、H=4.48％、N=31.10％実測値C=46.87％、H=4.65％、本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式（Ⅰ）表示的化合物及其药学上允许的盐＊＊＊ （Ⅰ）（式中，Ｒ表示烷基或环烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，Ｒ′表示氢或－ＣＯＯＸ，Ｘ表示烷基、链烯基、烷氧基烷基、苯基或苯烷基）。

【技术特征摘要】
JP 1994-3-25 79336/941．以下通式(Ⅰ)表示的化合物及其药学上允许的盐，式中R表示烷基或环烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R’表示氢或-COOX,X表示烷基、链烯基、烷氧基烷基、苯基或苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈本馨，长谷川泰介，浪松昭夫，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]