本发明专利技术提供通过单独施用或与其它治疗剂组合施用脂质体伊立替康(MM-398)来治疗患者的胰腺癌的方法。在一个实施方案中，所述脂质体伊立替康(MM-398)是与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸共施用的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉参考 本申请要求美国临时申请No. 61/659, 211(2012年6月13日提交）和美国临时申 请No. 61/784,382 (2013年3月14日提交）的优先权益，该两项申请都通过引用的方式并 入本文中。 专利技术背景 尽管在癌症治疗方面取得了进步，但仍迫切需要进一步改善疗法，由此延长患者 的寿命，同时维持生活品质，特别是在如胰腺癌等通常会或变得对当前治疗方案具有抗性 的晚期癌症的情形中。 在过去数十年里，胰腺癌的发生率明显增加。在美国，现将其列为引起癌症死亡的 第四大主导原因。胰腺癌的高死亡率是归因于有效疗法的缺乏及可靠的持久疗法的完全缺 失。由于胰腺的位置，使得胰腺癌典型地无法得到诊断，直到肿瘤已经大到足以产生全身症 状。这种情形结合良好筛选工具的缺乏和对于风险因子的有限了解导致患者在诊断时通常 就患有晚期疾病，通常为晚期转移性疾病。转移性胰腺癌的预后很不乐观并且几乎一律为 致命性的，其5年总体存活率不到4%。 经显示，用5-氟尿喃啶（5-FU)和吉西他滨（gemcitabine)中的一种或多种进行 的化学疗法可延长胰腺癌的存活期。组合疗法，包括亚叶酸（甲酰四氢叶酸或左旋甲酰 四氢叶酸）、5_氟尿嘧啶及伊立替康（irinotecan)(FOLFIRI);亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立 替康及奥沙利铂（Oxaliplatin)(FOLFIRINOX);或不太常用的亚叶酸、5-氟尿嘧啶及奥沙 利铂的组合（FOLFOX)，也被用于治疗一些胰腺癌。伊立替康为7-乙基-10-羰氧基喜树碱，IUPAC名称为（S)-4, 11-二乙基-3, 4, 12, 14-四氢-4-羟 基-3, 14-二氧代IH-吡喃并-吲哚嗪并喹啉-9-基--Γ -甲酸酯。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂类药物的一个成员并且是天然存在的 生物碱喜树碱（camptothecin)的半合成水溶性类似物。伊立替康，又称CPT-11，目前在市 场上被配制为水溶液形式，如CamptosarK'(盐酸伊立替康注射液）。拓扑异构酶I抑制剂 (如伊立替康）通过抑制DNA解旋并由此防止DNA复制来阻止不受控制的细胞生长。 伊立替康的药理学作用很复杂，涉及到药物的活化、失活及消除的广泛代谢转化。 伊立替康是一种前药，它在非特异性羧酸酯酶作用下转化成一种具有100-1000倍更高活 性的代谢物SN-38。SN-38不被P-糖蛋白（通过将某些药物从细胞抽出而在获得性耐药性 方面起到重要作用的一种药物转运蛋白）识别，因此，伊立替康可能在对其它标准化学疗 法具有抗性的肿瘤中具有活性。在体内，SN-38是经由葡萄糖醛酸反应（对此，已经描述主 要药物遗传变化）和胆汁排泄来清除。这些药物特性引起了临床上观察到的伊立替康在功 效和毒性方面的明显不均一性。盐酸伊立替康注射液在美国被批准用于治疗转移性结肠癌 或肾癌并且还被用于治疗结肠直肠癌、胃癌、肺癌、子宫颈癌及卵巢癌。 还有少数批准用于晚期或转移性胰腺癌，特别是外分泌起源的那些癌症的治疗选 择。单药吉西他滨是当前晚期胰腺腺癌和转移性胰腺腺癌的一线治疗的医疗标准。在临 床试验中，单药吉西他滨始终展现5到6个月的中值存活期延长及约20%的1年存活率。 单药吉西他滨还被批准作为先前用5-氟尿嘧啶治疗但对其不再有反应的患者的第二线治 疗，并且中值整体存活期延长为3. 9个月。 基于对胰腺癌生物学的了解，已经评价了多种靶向性药剂，但只有厄洛替尼 (erlotinib)，一种革El向EGFR的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，被批准作为晚期胰腺癌的一线 治疗，并且该批准只针对与吉西他滨组合使用。厄洛替尼与吉西他滨的共施用在存活期方 面引起统计学显著益处，并且使中值存活期（6. 4个月对比5. 9个月）和1年存活率（24% 对比17% )相较于单独吉西他滨有所改善。评价其它靶向性药剂的临床试验，包括测试抗 体贝伐单抗（bevacizumab)和西妥昔单抗（cetuximab)的研宄，得到令人失望地负面结果。 因此，亟需对当前用于胰腺癌的疗法进行改善以及有效的替代疗法。所公开的专利技术解决了 这一需求并提供了其它益处。 专利技术概要 本专利技术提供了用于治疗患者（即，人类患者）的胰腺癌的方法，该方法包括根据特 定临床剂量方案，向该患者单独施用或与5-氟尿嘧啶（5-FU)和甲酰四氢叶酸（一起称为 5-FU/LV)组合施用脂质体伊立替康（例如伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，又称为 MM-398)。还提供了适用于这些方法中的组合物。 在一个方面，提供了一种用于治疗（例如有效治疗）患者的胰腺癌的方法，该方 法包括：向患者施用有效量的脂质体伊立替康，其中该方法包含至少一个周期，其中该周期 为3周时间，并且其中对于每个周期，在该周期的第1天以120mg/m 2剂量施用该脂质体伊 立替康，除非该患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在这种情况中在第1周期的第1天以 80mg/m 2剂量施用脂质体伊立替康。在一个实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等 位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后以20mg/m 2的增量增加，直到最大 120mg/m2〇 在另一个方面，提供了一种用于治疗患者的胰腺癌的方法，该方法包括向该患者 共施用有效量的脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU)及甲酰四氢叶酸中的每一种，其中该 方法包含至少一个施药周期，其中该周期为2周时间，并且其中对于每个周期： (a)将脂质体伊立替康在每个周期的第1天以80mg/m2剂量施用给不具有纯合型 UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2剂量并在随后每个周期的第1 天以60mg/m 2到80mg/m 2范围内的剂量（例如60mg/m 2或70mg/m 2或80mg/m 2)施用给具有 纯合型UGT1A1*28等位基因的患者； (b)施用 2400mg/m2剂量的 5-FU ;及 (c)施用200mg/m2(l形式，或左旋甲酰四氢叶酸）或400mg/m 2(l+d外消旋形式） 剂量的甲酰四氢叶酸。 在一个实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立 替康的剂量在一个周期之后增加到80mg/m 2。在一个实施方案中，在每个周期中，脂质体伊 立替康是在甲酰四氢叶酸之前施用，并且甲酰四氢叶酸是在5-FU之前施用。 在另一实施方案中，脂质体伊立替康是经90分钟静脉内施用的。 在另一实施方案中，5-FU是经46小时静脉内施用的。 在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸是经30分钟静脉内施用的。 在另一实施方案中，在每次施用脂质体伊立替康之前，预先给与患者地塞米松 (dexamethasone)和/或5-HT3诘抗剂或另一种止吐剂。 在另一实施方案中，胰腺癌是选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导 管内乳头状黏液肿瘤（IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状 瘤的一种外分泌胰腺癌。 在一个实施方案中，治疗患者引起积极结果，其中该积极结果是病理完全反应 (pathologic complete response，pCR)、完全反应（complete response，CR)、部分反应 (本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗人类患者的胰腺癌的方法，所述方法包括：向所述患者施用有效量的脂质体伊立替康，其中所述方法包含至少一个周期，其中所述周期为3周时间，并且其中对于每个周期，在所述周期的第1天以120mg/m2剂量施用所述脂质体伊立替康，除非所述患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在这种情况中在第1个周期的第1天以80mg/m2剂量施用脂质体伊立替康。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·贝耶夫，N·德欣德萨，J·B·费兹格拉德，P·莱文斯，V·莫尤，C·尼伊基扎，
申请(专利权)人：梅里麦克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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