本发明专利技术涉及一种盐酸伊立替康注射液，其组成为：盐酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3.0～3.8。本发明专利技术还涉及盐酸伊立替康注射液的制备方法，与现有技术相比，本发明专利技术具有如下优点：（1）不良反应降低。通过动物试验发现，本发明专利技术的盐酸伊立替康注射液可以显著降低伊立替康所产生的迟发性腹泻的不良反应，这对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。（2）稳定性高。通过加速试验验证后发现，其性状、酸度、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、可见异物、水分、有关物质、含量均符合规定。（3）制作方法简单，利于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于西药制剂
，特别涉及。
技术介绍
癌症是常见多发病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、胃癌等等。我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位(占17. 9%)，并且发病率呈上升趋势，其中肺癌、肠癌的发病率较高。盐酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)是喜树碱的半合成衍生物能特异性抑制DNA拓扑异构酶I，从而达到抗肿瘤效果。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PP03胰导管腺癌，MA - 16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(C003胰导管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌，MX-I乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌)，伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P3-88白血病)也有抗瘤活性。英国纳普朗克 乐安公司在国内上市了盐酸伊立替康注射液(商品名开普拓CAMPT0SAR )，有40mg和IOOmg(以盐酸伊立替康三水合物计)等两个规格。盐酸伊立替康的化学名称为(+)-(4S)_4，11-二乙基-4-羟基-9 [(4-哌啶基哌啶)羰基]-IH吡喃并[3，4，6，7]吲哚嗪[l，2b]喹啉-3，14-(4H-12H) - 二酮盐酸盐三水合物。化学结构式为 。 '.+■HQH O迟发性腹泻是盐酸伊立替康的主要不良反应。在伊立替康化疗期间，可能会发生2种类型的腹泻早发性腹泻(又称乙酰胆碱能综合征)和迟发性腹泻。所谓迟发性腹泻，是指在使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻。迟发性腹泻会使患者发生以下情况①每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数；②出现软便、稀便或水样大便；③频繁的腹痛和(或)腹部胀气；④胃部疼痛；⑤感觉乏力，虚弱。在Saltz LB等人的研究中，伊立替康联合5-FU/LV治疗转移性结直肠癌患者，迟发性腹泻发生率为85%(I 4级)，其中3级为15%，4级为8%。在Douillard JY等人的研究中，伊立替康联合5- FU/LV治疗转移性结直肠癌患者中迟发性腹泻发生率为72%(1 4级)，其中，3级为10%，4级为4%。因此，通过制剂研究降低盐酸伊立替康所产生的迟发性腹泻不良反应，对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。CN101953781A公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，该注射剂含缓冲盐，不含稳定剂山梨醇，缓冲盐优选乳酸及其盐。 W02005117878公开了一种伊立替康制剂，是在由脂质膜形成的封闭囊泡中以至少0. 07mol/mol (药物mol/膜总脂质mol)的浓度包埋伊立替康及/或其盐制备而成。CN1994279A公开了一种注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法，该方法通过将一定摩尔比的脂质混合物溶解于有机溶剂中，脂质溶液与缓冲液按照一定体积比混合，通过聚碳酸脂膜挤压统一粒径，并通过超滤除去有机溶剂，得到空白脂质体，加入盐酸伊立替康溶液，并用PH调节剂调节pH值至碱性，制成载药脂质体。上述两种脂质体制剂的制备工艺复杂，且引入了有机溶剂，可能给注射剂带来安全风险。综上所述，现有技术公开的仅仅是如何解决盐酸伊立替康制剂的稳定性问题，尚没有报道如何通过制剂手段降低伊立替康所产生的迟发性腹泻不良反应。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够降低由伊立替康所引起的迟发性腹泻不良反应的盐酸伊立替康注射液。本专利技术的具体技术方案如下 一种盐酸伊立替康注射液，其组成为盐酸伊立替康15g/L 25g/L，山梨醇17. 5g/L 22. 5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3. 0 3. 8。优选的盐酸伊立替康在溶液中的浓度为20g/L。所述磷酸的浓度为0. 3mol/L。本专利技术还涉及上述盐酸伊立替康注射液的制备方法，包括如下步骤 (1)取处方量总体积75%-85%的注射用水于配料罐中，加入处方量的山梨醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于70°C ±5°C的温度条件下搅拌混合； (2)将步骤(I)得到的溶液降温至30°C以下，加磷酸调节溶液的pH值至3.0 3. 8，加余量的注射用水定容； (3)向步骤(2)得到的溶液中加入针用活性炭，搅拌15-45分钟后过滤脱炭； (4)步骤(3)得到的药液经0.45Mm和0. 22Mfli的微孔滤膜过滤后，灌装，加塞，轧口，灭菌，即得成品。步骤(2)中用于定容的注射用水的温度低于30°C。步骤(3)中针用活性炭的加入量为溶液总重量的0. 1%。步骤(4)中的灭菌是在121°C的条件下灭菌15min。与现有技术相比，本专利技术涉及的盐酸伊立替康注射液具有如下优点(1)不良反应降低。通过动物试验发现，本专利技术的盐酸伊立替康注射液可以显著降低伊立替康所产生的迟发性腹泻的不良反应，这对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。(2)稳定性高。通过加速试验验证后发现，本专利技术的盐酸伊立替康注射液在加速条件下，其性状、酸度、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、可见异物、水分、有关物质、含量均符合规定。(3)制作方法简单，利于工业化大生产。具体实施例方式以下通过实施例形式，对本专利技术涉及的盐酸伊立替康注射液及其制备方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1-5盐酸伊立替康注射液的制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种盐酸伊立替康注射液，其特征在于其组成为盐酸伊立替康15g/L 25g/L，山梨醇17. 5g/L 22. 5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3. O 3. 8。2.根据权利要求I所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于盐酸伊立替康在溶液中的浓度为20g/L。3.根据权利要求I或2所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于所述磷酸的浓度为O.3mol/L。4.上述任ー权利要求所述的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)取处方量总体积75%-85%的注射用水于配料罐中，加入处方量的山梨醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于70°C ±5°C的温度条件下搅拌混合； (2)将步骤(I)得到的溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭昭，
申请(专利权)人：南京臣功制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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