本发明专利技术涉及含酸的脂质制剂。本发明专利技术涉及由以下物质的低粘度混合物形成的组合物：i)非聚合物缓慢释放基质；ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；iii)至少一种肽活性剂；以及iv)至少一种脂溶性酸。本发明专利技术还涉及治疗方法，所述方法包括施用所述组合物，特别是用于治疗糖尿病，并且还涉及含有所述制剂的预充填施用装置和药盒。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为200880112354. 8的中国专利申请的分案申请，原申请是2008 年08月22日提交的PCT国际申请PCT/GB2008/002857于2010年4月20日进入中国国家 阶段的申请。
本专利技术涉及用于控制释放肽活性剂（例如胰高血糖素样肽-1，GLP_1)和/或其类 似物的原位形成组合物的制剂前体（预制剂），以及利用所述制剂的治疗方法。具体而言， 本专利技术涉及用于胃肠外施用的两亲性组分和至少一种GLP-1或类似活性剂的高载量预制 剂，所述预制剂在暴露于水性流体（例如体液）后发生相变，从而形成控制释放基质。
技术介绍
许多生物活性剂包括药物、营养物、维生素等都具有"功能窗"。也就是说具有一个 浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体适当部位中的浓度 (例如局部或如血清浓度）降至某一水平以下时，所述物质就不再产生有益作用。类似地， 一般而言存在浓度水平上限，在该水平以上增加浓度也不再产生进一步的益处。在一些情 况下，使浓度增加至特定水平以上将导致不期望或甚至危险的作用。 -些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性施用，从 而在相当长的时间段（例如6小时至数天）内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清 除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内需要定期（或甚至连续）施 用少量的剂量。当期望或必须以非口服途径施用（例如肠胃外施用）时，这可能尤其困难， 因为自我施用可能很困难，因此造成不便和/或顺应性差，在这样的情况下，通过单次施用 以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。 使用肽（包括蛋白质）治疗对象的多种疾病状态以及预防和改善其一般健康状况 具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差（这是由于肽和蛋白质在生物流体中快速降解 而引起的），所施用的肽剂的性能通常受到限制。这使得所必须施用的剂量增加并且在许多 情形下限制了有效施用途径。肽和蛋白质穿过生物膜的渗透性常常有限，这进一步加大了 这些影响。 施用给哺乳动物体的肽和蛋白质（例如口服、肌肉内等）被机体内存在的多种蛋 白水解酶和体系所降解。众所周知的肽酶活性部位包括胃（例如胃蛋白酶）和肠道（例如 胰蛋白酶、糜蛋白酶等），但是另一些肽酶（例如羧肽酶A、B和C)的活性部位遍及全身。口 服施用后，胃肠降解减少了可能通过肠表面衬层吸收的肽或蛋白质的量，从而降低了其生 物利用度。相似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也受到酶促降解（例如通过血浆羧 妝酶等）。 有许多基于肽的活性剂，其中一些在下文中进行讨论。在这些活性剂中，特别感兴 趣的一种是GLP-1。 胰高血糖素样肽1 (GLP-1)是高效的葡萄糖调节激素，其从肠L细胞释放进入循 环以响应营养摄取以及神经和内分泌刺激。在结构上，GLP-1前体是一种分子量（MW)为 4. 2KDa的37个氨基酸的肽，具有不同物种间高度保守的序列。在所述前体的前六个氨基酸 的翻译后切割后，产生了两种等效形式的GLP-l((7-37)和（7-36)酰胺）。GLP-1通过包括 以下的行为来参与改变葡萄糖体内平衡：葡萄糖刺激胰岛素分泌和生物合成的增强，以及 胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄取的抑制。GLP-1刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放 的能力是葡萄糖依赖性的；因此施用GLP-1造成血糖过低的风险很低。GLP-1在临床前糖 尿病模型中还增加0细胞的量，其机理包括：刺激P细胞增殖和新生，以及抑制P细胞凋 亡。在动物和人中的研究表明GLP-1还可在心血管系统中起到保护作用。 GLP-1的组合作用已经引起了对使用该肽作为治疗剂治疗II型糖尿病的 很大兴趣。但是，天然GLP-1的治疗潜力受限于其非常短的血浆半衰期（2分钟以 下）。这是由于蛋白水解酶二肽基肽酶（DDP)-IV造成的快速失活和肾清除导致 的。因此，已经开发了长效的抗DPP-IV的GLP-1类似物用于临床应用，包括艾塞那 肽（Exenatide)(Byetta，Amylin_Lilly)，利拉鲁肽（liraglutide)(NovoNordisk)， CJC-1131(ConjuChem),AVE010(ZealandPharma-Sanofi-Aventis),LY548806 (Lilly), TH-0318(TheraTechnologies)和B頂 51077(Ipsen-Roche)。所有这些都是每天施用一次或 两次的产品；控制释放（一周）的艾塞那肽产品（ExenatideLARAlkermes-Amylin-Lilly) 目前在临床研究中。这些GLP-1模拟物以相似或更高的亲和力与GLP-1受体结合并产生等 同于天然GLP-1的生物作用，但是能抗DPP-IV介导的失活和肾清除。这些化合物能在体内 更长时间内施加更持续的GLP-1样活性。一种用于延长天然GLP-1作用的替代治疗途径是 抑制DPP-IV的活性，从而防止GLP-1降解。几种抑制DPP-IV活性的口服活性剂也正在针 对II型糖尿病的治疗进行评估。 下面显示了GLP-1的结构和序列以及一些已知的类似物，以两个等效的天然形式 开始。用直观的体系描述GLP-1的片段和类似物。例如，Arg34-GLP-l(7-37)表示形式上源 于GLP-1前体的GLP-1类似物，通过删除第1到6个氨基酸残基并用Arg来取代34位的天 然氨基酸残基（Lys)而得到。 天然（人）GLP-l(7-37) His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-G ln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly37 天然（人） GLP-1 (7-36)酰胺 NovoNordisk(利拉鲁妝） Arg34Lys26_ (N-e- (y-Glu(N-a-十六烷酰基）））-GLP-1 (7-37) ConjuChem(CJC-1131) D_Ala8Lys37_ (2_ (2_ (2_马来酰亚胺基丙酰胺基（乙氧基）乙氧基）乙酰 胺））-GLP-l(7-37) Sanofi-Aventis/Zealand (AVE-010 (ZP10)) His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-A la-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr 〇-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys EliLilly(艾塞那肽） His7-Gly-Giu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Leu-Ser-Lys-Gln-Met20-Glu-Glu-G lu-Ala-Val25-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu30-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro37-Ser-Ser-Gly-Al a-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser_ 酉先胺 本文所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：i)非聚合物缓慢释放基质；ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；iii)至少一种肽活性剂；以及iv)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡塔林·尼斯托尔，马库斯·约翰松，弗雷德里克·蒂贝里，
申请(专利权)人：卡穆鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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