伊立替康在治疗耐受性乳腺癌中的应用制造技术

本发明专利技术涉及局部治疗在先用蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶治疗时显示失败的患者中的晚期或转移性乳腺癌的方法，包括给予治疗有效量的伊立替康。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及伊立替康(irinotecan)在治疗乳腺癌中的应用，特别涉及用于治疗在预先用含蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶的化疗失败后的乳腺癌患者的方法。
技术介绍
在美国约16,400名女性存在一般使用所有三种核心化疗剂治疗乳腺癌失败后的复发或顽固性转移性乳腺癌，所述的三种核心化疗剂即蒽环类抗生素(诸如例如多柔比星(doxorubicin)或表柔比星(epirubicin))、紫杉烷(诸如例如紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel))和氟嘧啶(诸如例如5-氟尿嘧啶或卡培他滨)。通常的临床实践是使患有转移性乳腺癌的患者依次接受多种化疗剂，以便尽可能长时间地维持对肿瘤生长的控制。在使用紫杉烷和蒽环类抗生素失败后，唯一注册为转移性乳腺癌的″第三线″疗法的药物为卡培他滨，它已被批准用于对含紫杉烷和蒽环类抗生素的方案显示耐受性的患者，或用于对单独使用的紫杉醇显示出耐受性、并且禁忌进一步使用蒽环类抗生素的患者。将耐受性定义为在完成使用含蒽环类抗生素的佐剂方案治疗后的6个月内疾病随治疗继续发展(其中可以存在或不存在起始的反应)或复发。当患者接受基于蒽环类抗生素的疗法失败后接受卡培他滨单一疗法或接受与多西他赛的联合疗法而复发时，他们的选择有限。一般给要求或需要在这种环境下治疗的患者提供″无标记(off-label)″单一疗法或作为治标疗法的药物组合。在这些活性剂中尚没有一种在这种患者群体中的控制研究中得到评价。另外，临床医师使用不同剂量和方案开据他们的处方，一般反映出他们有局限性或地域性的偏爱和开处方习惯。因此，患有使用蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶疗法失败且仍然需要进一步治疗的局部晚期或转移性乳腺癌的患者亚群代表了目前在美国尚未有可供利用的注册使用的药物的独特群体。因此，对特异性针对这一独特患者亚群的新活性剂而言，存在尚未得到满足的医疗需求。Schoemaker N.等报导了使用CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I期试验结果。该研究在患有结肠直肠癌(28)、其它胃肠癌(4)、非小细胞肺癌(NSCLC)(1)和卵巢癌(1)的34位患者中进行(摘要295，Proc.ASCO 2001)。Dumez H.等报导了使用CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I期试验结果。该研究在患有黑素瘤(10)、结肠直肠癌(5)、生殖泌尿道癌(6)、肺癌(4)、甲状腺癌(3)、肝癌(3)、胰腺癌(2)、乳腺癌(2)和其它癌症类型(11)的46位患者中进行(摘要408，Proc.ASCO 2001)。Pitot H.C.等报导了在患有晚期实体瘤的患者中使用每3周连续5天每日给予CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I期试验结果(摘要401，Proc.ASCO 2001).Sharma S.等报导了在患有晚期实体瘤的患者中使用每3周连续14天每日给予CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I期试验结果(摘要407，Proc.ASCO 2001)。该试验评价了口服CPT-11的粉末填充胶囊制剂的MTD、DLTs、安全特性和PK。Drengler R.等描述了使用口服给予的在CranGrape汁中的静脉内溶液CPT-11的I期试验。该试验在患有结肠直肠癌、子宫内膜癌和肾癌的28位患者中评价了最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLTs)、药代动力学分布和抗肿瘤作用(《临床肿瘤学杂志》(Journal ofClinical Oncology)，17卷，2期，199685-696页)。Taguchi T.等报导了静脉内CPT-11在患有晚期乳腺癌的患者中的II期研究结果。该研究的结果提示，通过静脉内滴注给予的CPT-11可有效地抗晚期或复发性乳腺癌(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗杂志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(1)83-90，1994 1月，英文摘要)。Taguchi T.等评价静脉内CPT-11在接受预先的晚期乳腺癌化疗的患者中的功效的II期研究结果证实，CPT-11在使用内分泌疗法和包括阿霉素或蒽环类抗生素的预先化疗的患者中是有希望的药物(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗杂志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(7)1017-24，1994 6月，英文摘要)。Doihara H.等描述了通过静脉内CPT-11有效治疗的复发性乳腺癌的4个病例。这些病例已经进行了包括多柔比星的预先化疗。结果提示，CPT-11可有效地抗晚期或复发性乳腺癌，尤其可用于对上述疗法已产生耐受性的患者(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗杂志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(8)1263-6，19947月，英文摘要)。Ikeda H.等描述了静脉内CPT-11作为补救疗法在转移性乳腺癌中的初步研究结果。在该研究中，用CPT-11治疗12位转移性乳腺癌患者。所有患者均接受了包括蒽环类抗生素的预先化疗。尽管预先进行了强化疗，但是使用CPT-11的治疗结果对蒽环类抗生素耐受性的转移性乳腺癌而言仍然令人满意(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗杂志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(5)723-7，2000 5月，英文摘要)。在综述文章中，Shigeoka Y.等表示了对静脉内CPT-11在预先用含多柔比星和多西他赛方案治疗的晚期和转移性乳腺癌患者中的临床功效的反面观点。尽管在日本进行的II期预试验提示CPT-11对于用蒽环类抗生素预治疗的晚期或转移性乳腺癌是一种有希望的活性剂，但是他们注意到在补救环境中评价的CPT-11对使用多柔比星和多西他赛预治疗的晚期和转移性乳腺癌无活性(《日本临床肿瘤学杂志》(Japanese Journal of Clinical Oncology)，31(8)370-4，20018月，摘要)。北方中心癌症治疗组(North Central Cancer TreatmentGroup(NCCTG))报导了随机化II期研究的初步结果，在该研究中，在103位患有使用蒽环类抗生素、紫杉烷或这两种药物预先化疗均已失败的顽固性晚期乳腺癌的患者中比较了IV CPT-11(NCCTG 96-32-55)的两种方案。作者推断这些初步的数据表明CPT-11在这种晚期患者群中是具有可接受的毒性分布的活性剂(摘要206，Proc.ASCO 2002)。从上述描述中显然可以看出，CPT-11在使用蒽环类抗生素和紫杉烷类预先治疗的乳腺癌患者中实现的结果并不一致。此外，尚未报导或提示在不仅使用蒽环类抗生素和紫杉烷已遭失败、而且预先使用氟嘧啶疗法也遭失败的患者中CPT-11的功效。目前已发现在使用蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶的预先疗法中遭受失败、并且仍然要求或需要进一步治疗的晚期乳腺癌患者通过使用伊立替康可以得到显著的临床益处，并且这一结果形成了本专利技术的主题。专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
对在用蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶进行的预先治疗中遭受失败的患者局部治疗晚期或转移性乳腺癌的方法，包括给予治疗有效量的伊立替康。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-28 60/466,2221.对在用蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶进行的预先治疗中遭受失败的患者局部治疗晚期或转移性乳腺癌的方法，包括给予治疗有效量的伊立替康。2.权利要求1的方法，其中伊立替康为盐酸盐形式。3.权利要求1的方法，其中蒽环类抗生素为多柔比星或表柔比星。4.权利要求1的方法，其中紫杉烷为紫杉醇或多西他赛。5.权利要求1的方法，其中氟嘧啶为5-氟尿嘧啶或卡培他滨。6.权利要求1的方法，其中口服给予伊立替康。7.权利要求6的方法，其中对成年患者每3周有5天每日给予伊立替康，剂量为30-90mg/m2(基于体表面积)。8.权利要求6的方法，其中每3周有14天每日给予伊立替康，剂量为15-45mg/m2(基于体表面积)。9.权利要求7的方法，其中每3周有5天每日给予伊立替康，剂量为50-70mg/m2(基于体表面积)。10.权利要求8的方法，其中每3周有14天每日给予伊立替康，剂量为25-35mg/m2(基于体表面积)。11.权利要求9的方法，其中以60mg/m2(基于体表面积)的剂量给予伊立替康。12.权利要求9的方法，其中以70mg/m2(基于体表面积)的剂量给予伊立替康。13.权利要求10的方法，其中以30mg/m2(基于体...

【专利技术属性】
技术研发人员：LL米勒，D伊曼纽尔，JP麦戈弗伦，LJ沙弗，S拉马钱德拉，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]