一种通过评估动物模型的反应来预测对作用于目标的药物的不良反应的方法，该方法包括： （ａ）提供遗传工程的非人哺乳动物，其中所述的哺乳动物表现出目标基因的过量表达或表达不足； （ｂ）使所述的哺乳动物发生预选定的紊乱，在哺乳动物中造成期望的生理应激；和 （ｃ）此后通过测定哺乳动物的ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ来评价所述遗传工程的哺乳动物的反应。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及制药工业中的目标确证的过程。
技术介绍
由于发现对人的毒效应，制药工业在临床研发的早期阶段会放弃许多化合物。因为在对人实验之前有数年的动物实验，这是昂贵的损失。为了减少花费，理想的是较早地鉴别出有不良作用的化合物，并在进一步的研究中排除它们。另外，如果能较早地鉴别出不良作用，则可以在较早的阶段设计比较安全的化合物，从而显著地加快开发出安全且有效的药物所需的时间。识别潜在问题的一个早期阶段是在选择将被新药物抑制或刺激的分子目标期间。该过程称作“目标确证”。目前的药物开发途径的一个问题是，实验动物被保持在均一的、仔细地控制的环境中。尽管这使得能收集到可再现的且科学上准确的数据，但它不能精确地模拟人的情形，其中的人处于并发疾病、心理应激、外伤损伤、营养问题和其它的常见生理紊乱中。在这里，我们提出了一种方法，其中目标确证可以使用限定的紊乱在动物中有效地测试，还提出了一种清楚地定义的、可测量的快速分析结果的方法。引用的文献1.Brayton，C.，M.Justice，和C.A.Montgomery.2001.Evaluating mutant miceAnatomic pathology.VeterinaryPathology 381-19. 2.Campbell，K.H.S.，J.Mcwhir，W.A.Ritchie，&I Wilmut，1996.Sheep Cloned by Nuclear Transfer from a Cultured Cell Line，Nature 38064-66. 3.Gavaghan，C.L.，E.Holmes，E.Lenz，1.D.Wilson，和J.K.Nicholson.2000.An NMR-based metabonomic approach toinvestigate the biochemical consequences of genetic straindifferencesapplication to the C57BL10J and AlpkApfCD mouse.FEBS Letters 484169-174. 4.Griebel，G.，J.Simiand，R.Steinberg，M.Jung，D.Gully，P.Roger，M.Geslin，B.Scatton，J.P.Maffrand，和P.Soubrie.2002.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]5-甲基-N-(2-丙炔基)-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐(SSR125543A)，一种有效的且选择性的促肾上腺皮质激素-释放因子(1)受体拮抗剂.II.Characterization in rodent models ofstress-related disorders.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 301333-345. 5.Houdebine，L.M.；Transgenic Animal Generation and Use，Harwood Academic Press，1997. 6.Robertson，D.G.，M.D.Reily，J.C.Lindon，E.Holmes，和J.K.Nicholson.2002.Metabonomic technology as a tool forrapid throughput in vivo toxicity screening，p.583-626.In J.P.Vanden Heuvel，G.H.Perdew，W.B.Mattes，和W.F.Greenlee(Ed.)，Comprehensive Toxicology，Vol.14.Elsevier，Amsterdam. 7.Robertson，D.G.，E.M.Urda，M.A.Breider，和R.M.Gauthier.1998.Evaluation of hepatic toxicity of seven-dayrepeated-dose glutathione-depleting regimens in rats.Toxicology Methods 8233-244. 8.Warren，T.K.，K.A.Mitchell，和B.P.Lawrence.2000.Exposure To 2，3，7，8-tetraclorodibenzo-p-dloxin(TCDD)suppresses the humoral and cell-mediated immune responses toinfluenza A virus without affecting cytolytic activity in thelung.Toxicological Sciences 56114-123. 9.Wilmut，I.，A.E.Schnieke，J.Mcwhir，A.J.Kind，& K.H.S.Campbell，1997.Viable Offspring Derived From Fetal andAdult Mammalian Cells.Nature，385810-813. 书10.Sundberg，J.P.，和D.Boggess.2000.Systematicapproach to evaluation of mouse mutations，第1版.CRC Press，Boca Raton，Florida. 11.Tymms，M.J.，和I.Kola.2001.Gene knockout protocols.Humana Press，Totawa，New Jersey. 12.Ward，J.M.，J.F.Mahler，R.R.Maronpot，和J.P.Sundberg.2000.Pathology of genetically engineered mice，第1版.Iowa State University Press，Ames，Iowa. 专利13.美国专利号5,523,222专利技术概述本专利技术在一方面包含一种通过评估动物模型的反应来预测对针对目标基因的药物的不良反应的方法，该方法包括(a)提供遗传工程的非人哺乳动物，其中所述的哺乳动物表现出目标基因的过量表达或表达不足；(b)使所述的哺乳动物发生预选定的紊乱，在哺乳动物中造成期望的生理应激；和(c)此后通过测定哺乳动物的metabonomic profile评价所述遗传工程的哺乳动物的反应，其中所述的metabonomic profile表明对作用于目标的药物的不良反应，与预选定紊乱有关。本专利技术还包括一种测定对针对目标基因的药物的不良反应的方法，包括(a)对比至少两组的反应，每组是基本上相同的非人的哺乳动物，其中的一组由表现出所述目标基因的过量表达或表达不足的遗传工程哺乳动物组成，而其中的另一组表现出所述目标基因的基本正常的表达，也就是说，既非实质上过量表达也非表达不足；(b)使所述的哺乳动物发生实质上相同的预选定的紊乱本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过评估动物模型的反应来预测对作用于目标的药物的不良反应的方法，该方法包括(a)提供遗传工程的非人哺乳动物，其中所述的哺乳动物表现出目标基因的过量表达或表达不足；(b)使所述的哺乳动物发生预选定的紊乱，在哺乳动物中造成期望的生理应激；和(c)此后通过测定哺乳动物的metabonomic profile来评价所述遗传工程的哺乳动物的反应。2.根据权利要求1的方法，其中所述遗传工程的非人的哺乳动物是啮齿类动物。3.根据权利要求1的方法，其中所述的评价是通过对比遗传工程的哺乳动物的metabonomic profile与经受过相同预选定紊乱的实质上相同的非工程哺乳动物的metabonomic profile来完成的。4.根据权利要求1的方法，其中所述的metabonomic profile是使用尿测定的。5.根据权利要求1的方法，其中所述的metabon...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·H·坎托，M·杰普特，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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