(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种（Ｒ）－９－（２－磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤的合成方法，采用（Ｒ）－９－（２－羟基丙基）腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料合成（Ｒ）－９－（２－（双乙基膦酰基）甲氧基丙基）腺嘌呤，然后再脱除双乙基制得（Ｒ）－９－（２－磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤。本发明专利技术方法原料易得，价格低，无环保污染，反应收率高，工艺简单，适宜于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成，具体涉及(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌 呤的合成方法。
技术介绍
近年来，由于艾滋病的不断蔓延，已经使其成为了世界性流行病， 泰诺福韦(tenofovir)，化学名(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤 (PMPA)，是FDA第一个批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其 重要性得到了世界卫生组织的承认，并被推荐为一线抗病毒用药。同 时，由于其在抗病毒治疗领域的突出效果，也将其用于抗乙肝病毒治 疗。(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的结构式如下关于泰诺福韦的合成方法，在现有技术中，生产泰诺福韦的工 艺是在用(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯 为原料合成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤后，使用三甲基溴硅垸在乙腈中(US 5, 733, 788)或者三甲基氯硅垸在氯仿中 (US 6， 465， 469)或者使用氢溴酸水溶液(W0 2008/007392)进行脱去双 乙基处理制得的。在上述方法中，使用三甲基溴硅垸和三甲基氯硅烷 的收率较低，且这两种原料价格昂贵而使成本偏高，但使用氢溴酸水 溶液，则造成了大量的废水，带来了很大的环保问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种 原料成本低，不影响环保的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤生产工 艺。本专利技术提供一种(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)的 合成方法。本专利技术的方法是采用腺嘌呤与(R)-1， 2-丙烯碳酸酯为原料，合成 (R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤后再与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯反应 制得(R)-9_(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤，然后再制得 (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。所述反应式如下:腺嘌呤 (R)-l,2-丙烯碳酸酯<formula>formula see original document page 6</formula>(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺喂呤<formula>formula see original document page 6</formula>(R)-9-p-(膦酸甲氧基)丙基)腺嘌呤(PMPA)下面对本专利技术进行祥述(1) 制备(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤首先 使用腺嘌呤与1_2摩尔比，优选约1. 1摩尔比的(R)-1，2-丙烯碳酸 酯和催化剂量的，例如0.04摩尔比的氢氧化钠在DMF中接触，将该 反应混合物加热至120 —15CTC中反应生成(R) -9- (2-羟基丙基)腺嘌 呤(HPA)。然后再将HPA和0. 5 — 1. 5摩尔比，优选约0. 8摩尔比的叔 丁醇镁加热到50 — 8(TC充分混合反应1小时后加热到60 — 9(TC加入 l一2摩尔比的，优选1.2摩尔比的双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯保温 反应5小时生成(R) -9- (2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤。(2) 制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤将(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤与约0. 5—1摩尔比，优选0. 8摩尔比的卤化磷在DMF中加热至60 — 110。C中反应3 7小时生成 (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通过在水中的纯化得到HPLC纯 度98。％ 100%的成品。所述(R) -9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤也可以通过 市售得到。本专利技术方法所述卤化磷为三溴化磷、三碘化磷、三氯化磷或五氯 化磷。反应使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰 胺(DMA)、乙腈、乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃本专利技术方法原料易得，价格低，无环保污染，反应收率高，工 艺简单，适宜于规模化生产。具体实施例方式(R) -9- (2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)的合成将腺嘌呤(10.4g， 76. 6醒o1)、氢氧化钠(O. 12g， 3mmo1)， (R)-l，2-丙烯碳酸酯(8.6g， 84.2咖o1)、 DMF(72g)加热到132到138°C，保温 反应到混浊液溶清后再保温1小时。冷却到100。C以下，用甲垸磺酸 调节ra^7。冷却到80。C以下，加入150ml酒精，搅拌冷却到l(TC 以下保温3小时，抽滤，烘干得到llg白色粉末，HPLC纯度90 100%(收率以腺嘌呤计为74%)。(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA双酯)的合成 将HPA(100g， 0.518mol)溶解在室温下的DMF(200ml)中，加入叔丁醇 镁(71g， 0.415mol)，加热到6(TC保温1小时，升温到74t:以上，在 2小时左右滴加双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯(200g， 0.6216mol)，之 后在74—78。C保温5小时。冷却到室温，加入冰乙酸(60g， l.Omol)， 搅拌15分钟，减压浓干溶液，得到PMPA双酯，为粘稠液体。实施例3:(R) -9-(2-(磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)的合成 将实施例2所得的粘稠液体，加入200mlDMF，冷却到0t:以下，保持 温度不超过50。C滴加三溴化磷(112g， 0.414mol)，滴毕升温到70°C 保温5小时。反应毕，冷却到0。C以下，滴加入40g水，然后减压浓 干反应液。在浓縮液中加入300ml水，用150ml 二氯甲垸洗涤2次， 水层用1N氢氧化钠溶液调节PH&3，冷却到l(TC以下，保温3小时， 抽滤。得到的PMPA粗品用水精制后得到成品，HPLC纯度98 100o丄 PMPA干品70g(收率以HPA计为47%)。权利要求1、一种(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法，其特征在于该方法采用(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料，合成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后再脱除双乙基制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，所述反应式如下2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述(R)-9-(2-磷酸甲氧 基丙基)腺嘌呤的制备方法为将(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基) 丙基)腺嘌呤与0. 5 —1摩尔比的卤化磷在DMF中加热至60 — 110 。C中反应3 7小时生成(R) -9- (2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通过 在水中的纯化得到HPLC纯度98% 100%的(R) -9- (2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述(R)-9-(2-磷酸甲氧 基丙基)腺嘌呤的制备方法为(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基) 丙基)腺嘌呤与0. 8摩尔比的卤化磷在DMF中加热至60 —1 l(TC中 反应3 7小时生成(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通过在水 中的纯化得到HPLC纯度98% 100%的成品。4、 根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述卤化磷为三溴化磷、三碘化磷、三氯化磷或五氯化磷。5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙醚、氯仿、二氯甲 烷或四氢呋喃。全本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｒ）－９－（２－磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤的合成方法，其特征在于该方法采用（Ｒ）－９－（２－羟基丙基）腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料，合成（Ｒ）－９－（２－（双乙基膦酰基）甲氧基丙基）腺嘌呤，然后再脱除双乙基制得（Ｒ）－９－（２－磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤，所述反应式如下：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张毅，褚定军，
申请(专利权)人：上海奥锐特国际贸易有限公司，浙江省天台县奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]