一种改进的1-丙基磷酸环酐的制备方法技术

一种改进的1-丙基磷酸环酐的制备方法,包括以下步骤：1）控制温度0-80℃在离子液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工艺温度下1～3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应1～8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩尔比为10～15:2.0～2.8:1；2）回流完成后将反应液在80-140℃常压蒸馏除去低沸点物质；3）然后将常压蒸馏后的反应液在235-260℃下减压蒸馏得到1-丙基磷酸环酐。本发明专利技术制备的产品为无色糖浆状粘稠液体，其收率≥93%,含量98-99.5%，相比于现有技术产量和技术均有较大提高。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】,包括以下步骤：1）控制温度0-80℃在离子液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工艺温度下1～3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应1～8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩尔比为10～15:2.0～2.8:1；2）回流完成后将反应液在80-140℃常压蒸馏除去低沸点物质；3）然后将常压蒸馏后的反应液在235-260℃下减压蒸馏得到1-丙基磷酸环酐。本专利技术制备的产品为无色糖浆状粘稠液体，其收率≥93%,含量98-99.5%，相比于现有技术产量和技术均有较大提高。【专利说明】
本专利技术涉及一种改进的多肽偶联剂的制备方法，更具体的说是涉及一种改进的制备1-丙基磷酸环酐的方法。
技术介绍
1-丙基磷酸环酐是一种无色的或者淡黄色的糖浆状液体，主要用于多肽合成中形成酰胺或酯的偶联剂。由于其相对于传统的多肽合成偶联剂如DCC、DIC及EDC有以下几个优点，应用越来越广泛，有逐渐取代DCC、DIC和EDC的趋势。专利W02009087084公开了以二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐(或丙酸酐)为原料，一水合对甲苯磺酸或者85%磷酸为催化剂，先进行常压反应，后在高真空条件下生成1-丙基磷酸环酐的方法，但是该方法的缺点是通常得到的产品颜色发黄，含量偏低(92%左右)，如果要得到含量较高的产品，需要经过多次蒸馏，则其收率就会大大的降低(33%左右)。不适用于工业化生产； 专利W02005014604:公开了以丙基磷酸和醋酸酐为原料，先回流反应2小时，然后在280°C以上高温和高真空的条件下。蒸馏得到1-丙基磷酸环酐的方法，该方法能够得到无色的1-丙基磷酸环酐，但是该方法因为使用了含羟基更多的丙基磷酸为原料，需要消耗更多的醋酸酐，同时生成更多的醋酸，对反应不利。同时该专利中没有明确说明所得产品的含量，同时收率仍然偏低(80%)，且蒸馏温度达到280°C以上，能耗太高。不适用于工业化生产； 同时，造成两种方法收率偏低的一个共同原因是1-丙基磷酸环酐的沸点高，粘度大，其本身是一个糖浆状或蜂蜜状的粘稠液体，在蒸馏后期搅拌及其困难。所以不能完全把产品蒸馏出来，造成收率偏低。同时如果在高温条件下反复蒸馏，虽然收率能够有一定的提高，但是产品的颜色明显变黄。`
技术实现思路
针对现有技术中存在以上问题，本专利技术提供，克服已有技术普遍存在的收率低、含量低及颜色偏黄等问题。本专利技术的技术方案包括以下步骤: 1)控制温度0-80°C在离子液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工艺温度下I~3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应I~8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩尔比为10~15:2.0~2.8:1 ; 2)将反应液在80-140°C常压蒸馏除去低沸点物质； 3)然后将常压蒸馏后的反应液在235-260°C下减压蒸馏得到1_丙基磷酸环酐。上述方案可进一步优选为: 所述步骤I)中的温度优选为45-50°C。所述步骤I)中加入醋酸酐时间优选为I小时。所述步骤I)中的回流反应时间优选为3.5小时。所述步骤2)中的蒸馏温度优选为125_128°C。所述步骤3)中的减压蒸馏条件为压力0.5-10Pa，温度为235_260°C ;进一步优选为减压蒸馏条件为压力5Pa，温度为238-243°C。所述的离子液体溶剂优选为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。所述的蒸馏后的离子液体溶剂进行回收套用。本专利技术制备的产品为无色糖浆状粘稠液体，其收率> 93%,含量98-99.5%，相比于现有技术产量和技术均有较大提高；制备方法具有以下特点: 1、不再使用催化剂，现有的工艺会使用到对甲苯磺酸或者磷酸作为催化剂，这些化学物质在反应后很难除去，是造成产品纯度低的一个主要原因。本专利技术方案不使用催化剂通过在一定温度条件下滴加醋酸酐的方式，减少了因一次性加入醋酸酐的方式造成的反应过程中醋酸酐的损耗，同时相对提高了反应物质的反应性能，得到了与使用催化剂同样的反应效果； 2、通过离子液体溶剂的使用，使反应和后期的蒸馏都处于一个稳定的均相环境中，使反应更加完全，同时在蒸馏后期，由于有溶剂的存在，最高蒸馏温度降低了 40°C左右，收率和产品质量得到了提高。【具体实施方式】实施例1 将1-乙基-3-甲基咪唑四 氟硼酸盐(748.3g，3.78摩尔)和二甲基丙基磷酸酯(100.4g，0.66摩尔)加入到烧瓶中，开启搅拌，升温至65°C，开始滴加醋酸酐(27.6g，0.27摩尔)控制滴加时间2h，并控制温度在65-70°C ;滴加完毕后升温回流反应4h，反应完毕后在125°C进行常压蒸馏，当馏出液明显减少时，改为减压蒸馏，收集6Pa，238-242°C的馏分。得无色粘稠状的1-丙基磷酸环酐196.5g，收率93.58%，纯度99.2% (31P NMR检测)。实施例2 将1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(1287g，6.5摩尔)和二甲基丙基磷酸酯(163.5g，1.075摩尔)加入到烧瓶中，开启搅拌，升温至45°C，开始滴加醋酸酐(51g，0.5摩尔)控制滴加时间lh，并控制温度在45-50°C ;滴加完毕后升温回流反应3.5h，反应完毕后在128°C进行常压蒸馏，当馏出液明显减少时，改为减压蒸馏，收集5Pa，238-240°C的馏分。得无色粘稠状的1-丙基磷酸环酐325.4g，收率95.14%，纯度99.5% (31P NMR检测)。实施例3 将1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(1621.5g，3摩尔)和二甲基丙基磷酸酯(95.8g，0.63摩尔)加入到烧瓶中，开启搅拌，升温至25°C，开始滴加醋酸酐(30.6g，0.3摩尔)控制滴加时间3h，并控制温度在25-30°C ;滴加完毕后升温回流反应6h，反应完毕后在115°C进行常压蒸馏，当馏出液明显减少时，改为减压蒸馏，收集10Pa，240-243°C的馏分。得无色粘稠状的1-丙基磷酸环酐186.9g，收率93.26%，纯度98.7% (31P NMR检测)。以上仅仅是本方案的部分典型实施例，由检测结果可知，实施例2的纯度和收率均为最高，其工艺参数的控制作为最佳的实施例；另外本领域的技术人员完全可以在本技术方案的保护范围之内采用其他的实施例来实现，并对原料配比、反应温度、时间等参数均可以做适当调整，在此就不一`一赘述。【权利要求】1.，其特征在于，包括以下步骤: 1)控制温度0-80°C在离子液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工艺温度下I~3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应I~8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩尔比为10~15:2.0~2.8:1 ; 2)将反应液在80-140°C常压蒸馏除去低沸点物质； 3)然后将常压蒸馏后的反应液在235-260°C下减压蒸馏得到1-丙基磷酸环酐。2.如权利要求1所述的改进的1-丙基磷酸环酐的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中的温度优选为45-50°C。3.如权利要求1所述的改进的1-丙基磷酸环酐的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中加入醋酸酐时间优选为I小时。4.如权利要求1所述的改进的1-丙基磷酸环酐的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的1?丙基磷酸环酐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）控制温度0?80℃在离子液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工艺温度下1～3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应1～8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩尔比为10～15:2.0～2.8:1；2）将反应液在80?140℃常压蒸馏除去低沸点物质；3）然后将常压蒸馏后的反应液在235?260℃下减压蒸馏得到1?丙基磷酸环酐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：牟应科，张忠政，李新忠，卢言建，张国辉，
申请(专利权)人：山东汇海医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：