一种缩合法合成DCC的方法技术

本发明专利技术涉及生物多肽缩合剂中间体的制备领域，公开了一种缩合法合成DCC的方法，其包括以下步骤：（1）缩合：分次加入氢氧化钠、二硫化碳、环己胺、碳酸钾及脱硫剂，得到的有机相减压蒸馏；（2）合成：分次加入环己胺、蒸出的有机物、盐酸及脱硫剂，得到乳化物待用；（3）水解：分次加入氢氧化钠、碳酸钾、正己烷及乳化物，静止分层得有机相；（4）蒸馏：有机相回收溶剂正己烷，粗品减压蒸馏。本发明专利技术合成的产品纯度和收率高；副产物少；操作可靠性强；硫磺不会残留在产品中，不需要经过硫化钠除硫，有效减少废水的产生；溶剂回收套用，循环利用率高，具有良好的经济效益、安全效益和环保效益。安全效益和环保效益。

【技术实现步骤摘要】
一种缩合法合成DCC的方法


[0001]本专利技术涉及生物多肽缩合剂中间体的制备领域，具体涉及一种缩合法合成DCC（N，N
’‑
二环己基碳二亚胺）的方法。

技术介绍

[0002] N，N
’‑
二环己基碳二亚胺是无色或淡黄色固体，35℃以上为液体；N，N
’‑
二环己基碳二亚胺用于阿米卡星及氨基酸的合成脱水，是一种很好的低温生化脱水剂，也用于酸、酐、醛、酮等的合成。在日本，用于谷胱甘肽的脱水剂，占总消费的90%。该品作为脱水缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成，反应后产物为二环己基脲；由于该产物在有机溶剂中溶解度很小，所以反应产物易于分离；同时，由于该品很难溶于水，因此即使是在水溶液中，反应仍然可以进行下去。该品还用于肽、核酸的合成，使用本品可以在室温下很容易由具有游离羧基的化合物和具有游离氨基的化合物合成肽，并且收率很高。用于生产增血压素、环磷酸腺苷，还可以做脱氢偶联试剂。
[0003]济南圣泉唐和唐生物科技有限公司申请的申请号为201210117571.4的专利《一种碳二亚胺的制备方法》中提到以亚氯酸钠氧化硫脲制备碳二亚胺的方法，但该方法存在生产过程中产生的废水量大，对环境造成的压力大，同时产品碳二亚胺的收率90%很低，相应的产生成本提高，纯度85%非常低，对企业发展有一定的局限性。
[0004]浙江工业大学和浙江车头制药有限公司申请的申请号为201110379340.6的专利《一种二环己基碳二亚胺化合物的合成方法》中提到在有机溶剂中，以二环己基脲和双（三氯甲基）碳酸酯为原料合成二环己基碳二亚胺，但该方法在合成中用到有机溶剂，生产过程中安全隐患大，不但要将有机溶剂蒸出，而且成品中会有溶剂残留，从而影响产品质量和使用。
[0005]李明星等人申请的申请号为201410142996.X的专利《一种二环己基碳二亚胺的合成方法》中提到，原料二环己基脲和光气反应，再加入催化剂和助剂，控制反应温度反应，在反应完成后通入氨气调剂pH至7.5
‑
9，然后趁热过滤，再减压蒸馏，得到二环己基碳二亚胺。此反应过程中含有光气，属于18种危险化工工艺中的光气及光气化工艺，危险系数较高。
[0006]山东金城医药化工有限公司申请的申请号为200610045097.3的专利《N，N
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二环己基碳二亚胺生产工艺》，以环己胺和二硫化碳生成二环己基硫脲和硫化钠，二环己基硫脲经次氯酸钠二次氧化脱硫生成N，N
’‑
二环己基碳二亚胺，同时加入相转移催化剂TEBA或聚乙二醇。此工艺在生产硫脲时副产的硫化氢为剧毒，经过液碱吸收后得到硫化钠，粗品中含有微量硫磺，需要经过析硫和水洗等过程除去硫磺。

技术实现思路

[0007]为克服现有技术的缺陷，本专利技术提供一种纯度和收率高、副产物少、安全性强、环保性好的一种缩合法合成DCC的方法，其包括以下步骤：（1）缩合：向反应瓶中投放氢氧化钠水溶液和水，开启搅拌降温，分别滴加二硫化
碳和环己胺，控温反应；加入碳酸钾和脱硫剂，控制温度并保温；保温完毕后进行分液，得到的有机相减压蒸馏；（2）合成：在反应瓶中加入环己胺和水，降温滴加步骤（1）减压蒸出的有机物，保温；然后控温滴加盐酸并冷却；加入脱硫剂，保温，得到乳化物待用；（3）水解：在反应瓶中加入氢氧化钠水溶液，开启搅拌；加入碳酸钾和正己烷，冷却；缓慢滴加步骤（2）得到的乳化物进行水解，控制温度滴加，滴加完毕后保温；静止分层，上层为有机相，下层为水相；（4）蒸馏：将步骤（3）得到的有机相在负压条件下回收溶剂正己烷；将粗品进行减压蒸馏，得到DCC产品。
[0008]所述步骤（1）及步骤（2）脱硫剂为酰卤类化合物或其衍生物；步骤（1）及步骤（3）氢氧化钠水溶液的质量分数为30%；步骤（2）盐酸的质量分数为30%。
[0009]所述步骤（1）、步骤（3）氢氧化钠与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例均为（0.8
‑
1.2）:1。
[0010]所述步骤（1）、步骤（2）环己胺与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例均为（0.8
‑
1.2）:1。
[0011]所述步骤（1）水与二硫化碳的摩尔比例为11:1；步骤（2）水与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例为4:1。所述步骤（1）碳酸钾与二硫化碳的摩尔比例为（0.4
‑
0.5）:1；步骤（3）碳酸钾与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例为0.1:1。
[0012]所述步骤（1）、步骤（2）脱硫剂与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例均为（0.4
‑
0.5）:1。
[0013]所述步骤（2）盐酸与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例为1.1:1。
[0014]所述步骤（3）正己烷与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例为1.8:1。
[0015]所述步骤（1）、步骤（2）及步骤（3）温度范围均在
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5℃～25℃；步骤（4）回收溶剂时温度保持40℃。
[0016]与现有技术相比，本专利技术主要具有以下有益技术效果：1.本专利技术合成的产品纯度达到99.7%以上，收率达到96.3%以上，具有良好的经济效益。
[0017]2.本专利技术在缩合过程中采用低温条件下滴加反应，有效减少副产物的产生。
[0018]3.本专利技术生产工艺合理，操作可靠性强，没有危险性，具有良好的安全效益。
[0019]4.本专利技术采用脱硫剂，使硫磺不会残留在产品中，不需要经过硫化钠除硫，有效减少废水的产生，具有良好的环保效益。
[0020]5.本专利技术对溶剂正己烷进行回收套用，循环利用率高。
具体实施方式
[0021] 以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。
[0022]实施例1一种缩合法合成DCC的方法，其包括以下步骤：（1）缩合：向反应瓶中投质量分数30%的含氢氧化钠2.24mol的氢氧化钠水溶液和
水30mol，开启搅拌，降温至
‑
5℃分别滴加二硫化碳2.8mol和环己胺2.24mol，控温
‑
5℃反应1h；加入碳酸钾1.1mol和1mol脱硫剂，控制温度
‑
5℃保温2h；保温完，分液，得到的有机相减压蒸馏。
[0023]（2）合成：在反应瓶中加入环己胺2.24mol和水12mol，降温至
‑
5℃，滴加步骤（1）减压蒸出的有机物，保温2h；然后控温
‑
5℃，滴加质量分数30%的盐酸3.15mol，并冷却到
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5℃，加入1mol脱硫剂保温，得到乳化物待用。
[0024]（3）水解：在反应瓶中投质量分数30%的含氢氧化钠2.24mol的氢氧化钠水溶液，开启搅拌，转速340r/min，碳酸钾0.26mol和正己烷5mol，冷却到5℃以下；缓慢滴加步骤（2）产生的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种缩合法合成DCC的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）缩合：向反应瓶中投放氢氧化钠水溶液和水，开启搅拌降温，分别滴加二硫化碳和环己胺，控温反应；加入碳酸钾和脱硫剂，控制温度并保温；保温完毕后进行分液，得到的有机相减压蒸馏；（2）合成：在反应瓶中加入环己胺和水，降温滴加步骤（1）减压蒸出的有机物，保温；然后控温滴加盐酸并冷却；加入脱硫剂，保温，得到乳化物待用；（3）水解：在反应瓶中加入氢氧化钠水溶液，开启搅拌；加入碳酸钾和正己烷，冷却；缓慢滴加步骤（2）得到的乳化物进行水解，控制温度滴加，滴加完毕后保温；静止分层，上层为有机相，下层为水相；（4）蒸馏：将步骤（3）得到的有机相在负压条件下回收溶剂正己烷；将粗品进行减压蒸馏，得到DCC产品。2.根据权利要求1所述的一种缩合法合成DCC的方法，其特征在于，所述步骤（1）及步骤（2）脱硫剂为酰卤类化合物或其衍生物；步骤（1）及步骤（3）氢氧化钠水溶液的质量分数为30%；步骤（2）盐酸的质量分数为30%。3.根据权利要求1所述的一种缩合法合成DCC的方法，其特征在于，所述步骤（1）、步骤（3）氢氧化钠与步骤（1）二硫化碳的摩尔比例均为（0.8
‑
1.2）:1。4.根据权利要求1所述的一种缩合法合成DCC的方法，其特征在于，所述步骤（1）、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国辉，贾恩国，姜琳超，王克文，茹成明，王明飞，
申请(专利权)人：山东汇海医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：