本发明专利技术公开了一种空白多囊脂质体和一种盐酸拓扑替康多囊脂质体以及制备方法。该空白多囊脂质体包括下列质量份的各组分：脂质成分１份和离子梯度调节剂０．１～５０份，其中脂质成分中包括摩尔比为５～３６∶１的两亲性脂质和中性脂质。该盐酸拓扑替康多囊脂质体包括药物活性成分盐酸拓扑替康和如上所述的空白脂质体作为载体。本发明专利技术首先制备包封有梯度调节剂的空白多囊脂质体，然后用跨膜梯度主动载药法将盐酸拓扑替康透过磷脂膜载入脂质体内水相，得到了盐酸拓扑替康的多囊脂质体。本发明专利技术原料利用率高，载药浓度高，在体内、体外试验中均显示有良好的缓释作用，具有更佳的抗肿瘤效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及缓释制剂领域，特别涉及一种空白多囊脂质体和一种盐酸拓扑替康多囊脂质体以及其制备方法。
技术介绍
拓扑替康(Topotecan， TPT)最早于1990年由Smithkline Beecham公司开发，是 半合成的喜树碱水溶性衍生物，并于1996年由FDA批准用于治疗进展性耐药的卵巢癌和相 继批准用于治疗小叶细胞肺癌。拓扑替康对重复发病或耐药的神经细胞瘤、非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和食道癌均有较好的疗效。 拓扑替康临床上为注射剂。由于盐酸拓扑替康生物半衰期短，临床应用需多次给 药，患者的顺应性差，尤其是注射给药可能会带来注射部位的感染等，因此开发其缓释制剂 是临床急需的。但是上述剂型还不能达到缓释的效果。 脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉 末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网 状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要 在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和 降低药物的毒性。 现有的普通脂质体的制备包括主动载药法和被动载药法两种。其中的主动载药法 也称为遥控包封装载技术，能够将某些特殊性质的药物选择性地扩散，并富集到脂质体内 水相。其基本原理是(l)脂质体磷脂双份子层可以选择性将脂质体内外的水溶性物质，包 括正电荷的质子和钾/钠等各种离子有效地分隔开，形成脂质体内外相对独立的环境；(2) 亲脂性的弱酸或弱碱性化合物在非离子状态呈脂溶性，可以嵌入磷脂双份子层，并依据离 子梯度透过磷脂膜进入脂质体内水相。Nichols和Deamer很早就提出了离子梯度的概念， 他们在早期研究中观察到，如果在脂质体的内外形成pH梯度，且使脂质体内水相为酸性， 能使得儿茶酚胺高效分离并聚集到酸性的脂质体内。相反，当脂质体内水相为碱性时，亲脂 性的弱酸性化合物就会向碱性的脂质体内部聚集。 多囊脂质体是基于脂质体的缓释药物传递系统，被用于局部、区域和系统药物传 递。多囊脂质体还被称为多泡脂质体或多室脂质体，是含有多个非同心腔室的脂质体颗粒， 形状类似于脂质体颗粒，这种颗粒的结构区别于含有多个同心腔室的多室脂质体，又区别 于只含有单个内水相腔室的单室脂质体。许多水溶性药物可包封于多囊脂质体中，通过动物鞘内、皮下、腹腔和硬膜外给药，人体脑室内、鞘内、皮下、硬膜外给药都显示出了缓释作用。 Kim. S等人于1983年最先发现并研究了多囊脂质体。他们通过复乳溶剂蒸发法， 以磷脂、胆固醇和中性脂质为成膜材料，以氯仿和乙醚为有机溶剂，成功制备了多囊脂质 体，并凭借光学显微镜和电镜观察了多囊脂质体的微观结构。在制备过程中，首先将药物溶 液和脂质相在机械作用力下形成油包水型乳液，再将此乳液与外水相混合制得复乳，然后4氮气吹干除去有机溶剂而制得多囊脂质体混悬液。 CN ZL95196186. 1也公开了一种活性药剂控制释放的多囊脂质体的制备。因其非 同心圆的拓朴结构，使得多囊脂质体在注射部位形成药物储库，随着磷脂双分子层的不 断代谢，包封在囊泡中的药物逐步释放至血液或病变部位，发挥很好的延迟释放作用。通过 调节制备过程中的参数和处方比例，可以轻松控制药物释放时间在几天到数周之间。通过 复乳法制备的多囊脂质体颗粒的平均粒径在5 50ym之间，包封率20% 90%，但是该 多囊脂质体的制备方法药物利用率低，稳定性较差。 现有的多囊脂质体的制备方法均属于上述的被动载药法，而不是主动载药法。该 制备方法原料利用率较低，多囊脂质体稳定性较差。 目前，公开过拓扑替康有普通脂质体注射剂剂型，基本达到了定向输送药物的目 的。但是其缓释效果却不理想，基本不能达到体内拓扑替康缓释用药的效果。目前，虽然已 经成功的开发出了某些药物的多囊脂质体制剂，但是，由于不同的药物具有不同的理化性 质和作用机理，其多囊脂质体的处方和制备工艺对其他的药物一般不能适用。因此，对于盐 酸拓扑替康这个特定的药物来说，要达到体内缓释靶向传输的目的，还存在着如下问题必 须针对其临床应用的要求，寻找到特定的处方和制备工艺，才能制备得到其多囊脂质体制 剂。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的问题就是提供一种空白多囊脂质体和一种盐酸拓扑替康多囊脂质体以及其制备方法。 本专利技术人经过广泛的研究和试验，惊喜地发现用跨膜梯度主动载药法也可以制 备多囊脂质体，而且该方法中盐酸拓扑替康利用率高，多囊脂质体稳定性好，是一种制备盐 酸拓扑替康多囊脂质体的好方法，从而完成了本专利技术。 因此，本专利技术解决上述问题所采用的技术方案之一是一种空白多囊脂质体，包括 下列质量份的各组分脂质成分1份和离子梯度调节剂0. 1 50份，其中脂质成分中包括 摩尔比为5 36 : 1的两亲性脂质和中性脂质。 根据本专利技术，所述的空白多囊脂质体是指不含药物活性成分的多囊脂质体，其可 作为主动载药的药物多囊脂质体的载体。 本专利技术中，所述的两亲性脂质是指具有亲水和亲油两种性质的类脂成份，主要 是指磷脂，是构成脂质体的主要成份。两亲性脂质较佳的为选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大 豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、硬脂胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰 乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂 酰肌醇、磷脂酸和二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。 本专利技术中，所述的中性脂质是指亲油性类脂，本身不能形成脂质体，需与两亲性 脂质一起构成脂质体。中性脂质是形成多囊脂质体拓扑结构的决定性因素之一。其在脂质 体中主要起支架作用，分布于非同心水性腔室磷脂双分子层节点处，支撑起多囊脂质体的 拓扑结构。中性脂质较佳的为选自三油脂、三辛脂、大豆油、猪/牛油脂、生育酚和角鲨烯中 的一种或几种。 本专利技术中，所述离子梯度调节剂是指用于形成脂质体内外离子梯度的物质。离子梯度调节剂较佳的选自硫酸铵、硫酸铜、硫酸锰、硫酸镁、醋酸钙、柠檬酸和二氯化锰中的 一种或几种。 本专利技术所述的空白多囊脂质体，较佳的，包括下列质量份的各组分脂质成分1份 和离子梯度调节剂0.5 20份，其中脂质成分中包括摩尔比10 20 : l的两亲性脂质和 中性脂质。 本专利技术的空白多囊脂质体，所述的脂质成份中，较佳的还可以进一步包括固醇，所 述的固醇较佳的为胆固醇。固醇可通过改变中性脂质相转变温度调节脂质体膜层的流动 性，从而改善脂质体的稳定性和体内体外的释放速率。因此，固醇通常被认为是膜稳定剂。 固醇的用量对多囊脂质体的稳定性和释放行为有显著的影响。本专利技术中，较佳的，所述的固 醇与脂质成分中的中性脂质的摩尔比为0.7 65 : 1，较佳的为2 8 : l，所述的百分比 为其在脂质成分中所占的摩尔百分比。 本专利技术的空白多囊脂质体，还进一步包含渗透压调节剂。本专利技术中，所述的渗透压调节剂是指用于调节溶液渗透压的物质，可为本领域现有技术中常用的物质，如海藻糖、琥珀酸盐、环糊精、精氨酸、半乳糖、甘露糖、麦芽糖、甘露糖醇、甘氨酸、赖氨酸、拧檬酸盐、山梨醇和葡聚糖等，较佳的选自葡萄糖、蔗糖、甘露醇和氯化钠中的一种或几种。渗透压调节剂的含量较佳的为0. 08 15份(相对于脂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种空白多囊脂质体，包括下列质量份的各组分：脂质成分１份和离子梯度调节剂０．１～５０份，其中脂质成分中包括摩尔比为５～３６∶１的两亲性脂质和中性脂质。
【技术特征摘要】
一种空白多囊脂质体，包括下列质量份的各组分脂质成分1份和离子梯度调节剂0.1～50份，其中脂质成分中包括摩尔比为5～36∶1的两亲性脂质和中性脂质。2. 如权利要求1所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的两亲性脂质为选自卵磷 脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、硬脂胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油 酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰磷脂酰丝氨 酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸和二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。3. 如权利要求1所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的中性脂质为选自三油脂、 三辛脂和大豆油中的一种或几种。4. 如权利要求1所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的离子梯度调节剂选自硫 酸铵、硫酸铜、硫酸锰、硫酸镁、醋酸钙、柠檬酸和二氯化锰中的一种或几种。5. 如权利要求l所述的空白多囊脂质体，其特征在于，包括下列质量份的各组分脂质 成分1份和离子梯度调节剂0.5 20份，其中脂质成分中包括摩尔比10 20 : l的两亲 性脂质和中性脂质。6. 如权利要求1所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的脂质成份中，还进一步包 括固醇。7. 如权利要求6所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的固醇为胆固醇。8. 如权利要求6所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的固醇与脂质成分中的中 性脂质的摩尔比为0.7 65 : 1。9. 如权利要求1所述的空白多囊脂质体，其特征在于，还包含渗透压调节剂。10. 如权利要求9所述的空白多囊脂质体，其特征在于，渗透压调节剂的含量为0. 08 15份。11. 如权利要求9所述的空白多囊脂质体，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自葡萄 糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、海藻糖、琥珀酸盐、环糊精、精氨酸、半乳糖、甘露糖、麦芽糖、甘露 糖醇、甘氨酸、赖氨酸、柠檬酸盐、山梨醇和葡聚糖中的一种或几种。12. —种如权利要求1 11任一项所述的空白多囊脂质体的制备方法，其特征在于，包 括下列步骤① 将脂质成份溶于有机溶剂中作为脂质相，该脂质成分包括两亲性脂质和中性脂质；② 将离子梯度调节剂溶解于水中，作为内水相，将所述内水相加入脂质相，混合乳化制 得油包水(W/0)型初乳；③ 将外水相加入所述油包水型初乳中，混合形成水包油包水(W/0/W)型复乳；④ 除去步骤③得到的复乳中的有机溶剂，制得空白多囊脂质体混悬液初品；⑤ 用等渗溶液洗涤所述空白多囊脂质体混悬液初品，再分散于等渗溶液中，制得空白 多囊脂质体成品。13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤①所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈亭亭，陆伟根，王培全，李军，虞丽芳，王莉莉，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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