基质金属蛋白酶抑制剂制造技术

通式（Ｉ）的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Ｙ是Ｏ或Ｓ；ｎ是１、２、３或４；Ｘ代表异羟肟酸根、羧酸根、膦酸根、乙酰硫代甲基或巯基甲基；Ｒ２代表氢、（Ｃ＃－［１－８］）烷基、（Ｃ＃－［２－６］）链烯基、（Ｃ＃－［３－８］）环烷基、芳基（Ｃ＃－［０－６］）烷基或杂芳基（Ｃ＃－［０－６］）烷基；条件是：如果Ａ、Ａ’、Ｚ和Ｒ５都是键，并且ｓ和ｔ都是０，则Ｒ６不是氢。该化合物可用于人用和兽用治疗。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类目前未知的包括新的基质金属蛋白酶抑制剂的化合物，其为基于1，3，2-氧杂氮杂磷杂环烷烃地异羟肟酸、羧酸、膦酸或硫醇，涉及含有所说的化合物的药物组合物，涉及使用所说的化合物治疗病人的方法以及这种化合物在制备药物中的用途。具体地，化合物是与组织降解有关的基质金属蛋白酶的抑制剂。另外，本专利技术的一些化合物是肿瘤坏死因子-α(TNF-(±)从细胞中释放的抑制剂。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP)是一族锌肽链内切酶，它对胞外基质的大多数组份(即使不是全部)例如间质和基质膜胶原蛋白、纤粘连蛋白和层粘连蛋白都具有蛋白水解活性，它们在生理组织和病理组织的降解中发挥着关键作用。已经至少表征了17种不同但是高度同源性的MMP物质，它们都具有一个含有VAAHEXGHXXGXXH基元的催化域，该基元负责连接锌，是催化作用所必需的。MMP族的成员之间因存在或不存在对活性(例如底物特异性、与抑制剂的结合、与基质的结合和细胞表面的定位)有贡献的其它域而在结构上各不相同。。通过底物优先作用法已经表征了主要的三组MMP胶原蛋白酶降解纤维胶原蛋白，溶基质素偏好作为底物的蛋白聚糖和糖蛋白，而明胶酶在非纤维性胶原蛋白和变性后的胶原蛋白(明胶)的降解中特别有效力。还相信，MMP在生物学上重要的细胞介体例如TNF-α的加工或分泌以及生物学上重要的膜蛋白例如低亲和性的IgE受体CD23的翻译后的蛋白水解加工或脱落中发挥着重要作用(要获取更完全的列表，请参见N.M.Hooper et al.Biochem.J.(1997)321，265-279)。在文献中已经讨论了MMP抑制剂有可能治疗的病症。对基质金属蛋白酶的作用具有抑制性能的化合物被认为有可能用于(但是不限于)治疗或预防与组织损伤和发炎有关的疾病，例如风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少(例如骨质疏松)、牙周炎、牙龈炎、角膜表皮溃疡或胃溃疡、皮肤衰老和肿瘤转移、肿瘤侵袭和肿瘤生长。MMP抑制剂还有可能用于治疗神经炎症，包括与髓磷脂降解有关的炎症(例如多发性硬化症)以及用于控制依赖于血管增生的疾病，包括关节炎症和固态的肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤。然而，单个的MMP在上述疾病中的相对贡献还没有完全了解清楚。TNF-α是一种细胞因子，以一种28-kDa的前体形式被生产出来并且以一种17-kDa的活性体被释放出来。这种活性体可以介导活体内大量的有害作用，包括发炎、发烧、对心血管有害的作用、出血、凝血和急性期反应，与急性感染和休克状态中看到的相似。慢性服用TNF-α可以引起噁病质和厌食，积累过量的TNF-α可以是致命的。因此，认为能抑制TNF-α的生产和作用的化合物将有可能用于治疗或预防许多炎症、传染性疾病、免疫疾病和噁性病。这些疾病包括但是不限于脓毒性休克、血动力休克和脓毒综合症、出血后再灌注损伤、节段性回肠炎、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、癌症、风湿性关节炎和多发性硬化症。TNF-α转化酶是一种与TNF-α的生物合成有关的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶就能抑制TNF-α的生产。由于已经在好几种以MMP介导的组织降解为特征的疾病包括多发性硬化症、关节炎和癌症中注意到TNF-α的过量生产，所以既能抑制MMP又能抑制TNF-α的化合物在治疗或预防涉及这两种机制的疾病中可能具有特别的优势。许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，它们是MMP的天然底物的切割位点的相似物。其它已知的MMP抑制剂是结构上较少象肽的物质，可以被看作是假肽或肽模拟物，例如磺酰胺。这样的化合物通常具有一个结合锌的基团，该基团最通常为羟肟酸、反羟肟酸、羧酸、巯基(sulphhydryl)和氧化磷(例如次膦酸和膦酰胺，包括氨基膦酸)基团。虽然已知大量的MMP抑制剂具有有力的体外活性，然而许多不适合进一步被开发作为药物，因为当以药学上可接受的剂量服用时，它们缺乏有用的活性。尽管已知有多种因素影响口服的生物可利用度，然而具有很高的口服生物利用度的酶抑制剂的设计远不是这样直接的。寻找一系列能使活性、水溶解性、口服吸收性和有利的药代动力学性能水平达到良好的内在平衡的化合物是本领域中的一个持续性的问题，因为这些性能可以相对于结构以不可预测的方式变化。辨别具有这样性能的MMP抑制剂仍然是一个挑战。现有技术已经公开了简单的多肽化合物以及线性的和环状的磺酰胺化合物例如EP-A-0489577、WO96/16931、WO96/33991、WO97/44315和WO00/09485。现有技术专利文献中只有一个例子中描述了简单的线性次膦酰胺化合物。这些结构与与通式(I)的环状化合物的结构不同。现有技术只描述了含有简单的苯基和烷基取代基的1，3，2-氧杂氮杂磷杂环烷烃，但是它们不含有必需的羟肟酸或其它结合锌的基团(例如PL149593、FR2567129、Izv.Akad.Nauk.，Ser.Khim(1995)(11)，2241-9)。现在令人惊奇地发现基于1，3，2-氧杂氮杂磷杂环烷烃的本专利技术的通式(I)的新化合物是有效的MMP抑制剂。纳摩尔至微摩尔的本专利技术优选化合物就能抑制MMP例如MMP-13、MMP-9和MMP-3。本专利技术涉及一类通式(I)的新化合物或其盐，水合物或溶剂化物 其中Y是O或S；n是1、2、3或4；X代表羟肟酸、羧酸、膦酸、乙酰硫代甲基或巯基甲基；R1是下式的基团 其中E存在时代表一条键或一个选择性取代的亚甲基或亚乙基；s和t独立地为0、1、2或3；A和A’独立地代表一条键或一个饱和的或不饱和的选择性取代的环状烃或杂环烃二价基或三价基；Z代表一条键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性取代的烃基；R5代表一条键、烷基或烯烃二基(alkene diradical)、一个或多个醚二基(R-O-R’)或胺二基(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表含有0-3-个碳的烷烃或烯烃二基；R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性取代的烃基、不饱和的选择性取代的环状烃基或杂环烃基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性取代的烃基、不饱和的选择性取代的烃基；R2代表氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基；条件是如果A、A’、Z和R5都是键，并且s和t都是零，则R6不是H。除非有相反的说明，本专利技术中所用的术语具有下列指明的意义″烷基″是指直链或支链烷基，只由碳和氢组成，不含有不饱和度，并且具有指定的碳原子数，包括例如甲基、正丙基、异丁基、叔丁基，己基和十二碳烷基。″(C2-C6)链烯基″是指含有2-6个碳原子和至少一条双键的(合适时)具有E或Z立体化学构型的直链或支链链烯基。该术语将包括例如乙烯基、烯丙基，1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。术语″烷氧基″是指式OR的基团，其中R上面定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。术语″烷氧基羰基″是指式-CO本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的新化合物或其盐、水合物或溶剂化物：＊＊＊ ［Ⅰ］其中Ｙ是Ｏ或Ｓ；ｎ是１、２、３或４；Ｘ代表羟肟酸、羧酸、膦酸、乙酰硫代甲基或巯基甲基；Ｒ１是下式的基团＊＊＊其中Ｅ存在时代表一条键或一个选择性地被氢、羟 基、氰基、硝基、（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤代烷基、羧基、氨基、烷基氨基、羟基烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基或烷羰基取代的亚甲基或亚乙基；ｓ和ｔ独立地为０、１、２或３；Ａ和Ａ’独立地代表一条键或一个饱和的或不饱和的选择性地被（Ｃ↓［１ －６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）烷基、苯基、羟基、硫基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、氨基、卤素、氰基、氰甲基、三氟甲基、硝基、羧基、－ＣＯＮＨ↓［２］、卤代烷基、烷基氨基、羟基烷基、烷基羰基、其中Ｒ↓［１２］是（Ｃ↓［１－６］）烷基的－ＣＯＮＨＨＲ１２或－ＣＯＮＲ１２Ｒ１２，或天然α－氨基酸残基取代的环状烃或杂环烃二价基或三价基；Ｚ代表一条键、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）或ＮＲ７，其中Ｒ７是氢、羟基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性地被卤素、羟基、氰基、 硝基、卤代烷基、羧基、氨基、烷基氨基、羟基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烃基；Ｒ５代表一条键、烷基或烯基、一个或多个醚二基（Ｒ－Ｏ－Ｒ’）或胺二基（Ｒ－Ｎ－Ｒ’），其中Ｒ和Ｒ’独立地代表含有０－３－个碳的烷烃或烯烃二基；Ｒ６代表氢、羟基 、卤素、氰基、硝基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性地被卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、氨基烷氧基、羧基、羟基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烃基；ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ９，其中每个Ｒ８和Ｒ９独立地代表氢、卤素、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性地被卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烃基；Ｒ２代表氢、（Ｃ↓［１－８］）烷基、（Ｃ↓［２－６］）链烯基、（Ｃ↓［３－８］）环烷基、芳基（Ｃ↓［ ０－６］）烷基或杂芳基（Ｃ↓［０－６］）烷基；条件是：当Ａ、Ａ’、Ｚ和Ｒ５都是键，并且ｓ和ｔ都是０时，则Ｒ６不是氢。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD瑟兰森，LKA布莱尔，MK克里斯坦森，
申请(专利权)人：里奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]